第一款靶向GPCR的抗体药：​Aimovig® (erenumab)

---

｜｜｜推荐加星标，不错过每一次推送！｜｜｜

Aimovig™ (erenumab)是诺华和安进制药公司共同开发和共同销售的一款可注射的人类单克隆抗体（mAb），用于预防治疗成人偏头痛。erenumab属于选择性降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，用药方式为皮下注射。

    关于偏头痛

偏头痛是世界上十大致残性疾病之一，全世界有超过10%的人患有这种疾病。偏头痛比单纯的头痛更复杂，它涉及丧失能力的头部疼痛和身体损伤，经常伴有恶心、呕吐和与声音或其他感官障碍有关的耳鸣。偏头痛还对患者的日常生活产生巨大影响，包括工作效率和社会交往。

下图为正在研究中的偏头痛治疗的几个潜在靶标，包括腺苷受体（A1/A2A）、垂体腺苷酸环化酶激活多肽受体（PACAP）、δ-阿片受体（DOR）、降钙素基因相关肽（CGRP）受体都是G蛋白偶联受体（请参阅：靶向CGRP及CGRP受体的偏头痛治疗方案），而酸感应离子通道（ASIC）、瞬时受体电位通道（TRP）和钾通道（KATP）是离子通道。

来源于 DOI: 10.3390/biomedicines11020569 

    Cen Xu 博士与AMG 334的研发历程

2019年，安进公司执行医疗总监Cen Xu 博士因为她在Aimovig™ (erenumab) 新药开发和上市的卓越工作，荣获妇女健康研究协会颁发的健康产业远见奖。

“我进入制药行业，只是想确保我所做的事可以实际帮助患者。” Cen Xu博士说。

来源于，www.amgen.com

2006年，Cen Xu博士加入安进公司，直到2021年加入AffaMed Therapeutics 前，Cen Xu博士是原安进公司的执行医疗总监。在加入行业之前，她从事药物滥用和神经精神病学的基础研究约10年，她的重点研究领域包括神经变性、精神病学疾病、偏头痛和镇痛。加入安进后，Xu博士负责公司神经科学方向新药研发管线AMG 334，既是后来的Aimovig™ (erenumab) 。

“2008年5月8日，Aimovig历史上的一个特殊日子。经过几个月的焦急等待，对多个靶向CGRP受体的单克隆抗体的筛选，功能活性和选择性的验证，研究团队发现了许多几乎难以相信的好结果。当时我和另一位主任在一起，他是一位疼痛专家和长期的药物发现者，当我们看到这些数据时，我们互相看着对方说 ，我们这里有一个治疗人类偏头痛的方法"。Cen Xu 博士说。

2009年，Cen Xu 团队提交题为“人源CGRP受体结合蛋白的专利”，提供了编码抗原结合蛋白的核酸、载体和编码相同的细胞。该抗原结合蛋白可以抑制CGRP 受体与CGRP的结合，对一些与CGRP 受体有关的疾病是潜在应用价值，包括治疗和预防偏头痛。

来源于，已公开专利(AU 2009330175 B2)资料。

2012年，安进正式启动针对AMG 334的临床1期研究，评估AMG 334在健康受试者和偏头痛患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量研究及上升多剂量研究。

来源于，www.clinicaltrials.gov

根据后来(2017年)公开发表在Clinical Pharmacology and Therapeutics上的AMG 334的2项临床1期数据，结果表明，从1毫克到70毫克，AMG 334的PK曲线是非线性的，从70毫克到210毫克的线性清除部分与其他人类免疫球蛋白G2抗体一致。

单剂量和多剂量研究中各组群的平均血清AMG 334单抗浓度时间曲线， 来源于DOI: 10.1002/cpt.799。

单剂量的AMG 334单抗对辣椒素诱导的皮肤血流有>75%的抑制作用，AMG 334单抗≥21毫克时没有明显的剂量依赖性。AMG 334单抗总体上耐受性良好，安全状况可接受，支持AMG 334单抗用于预防偏头痛的进一步临床开发。

辣椒素挑战后的皮肤血流抑制， 来源于DOI: 10.1002/cpt.799。

鉴于非常有潜力的临床1期研究结果，2013年Amgen 开始启动了多个临床2期研究。

来源于，www.clinicaltrials.gov

安进团队首先进行了为期12周的临床2期研究。

“从2013年8月6日至2014年6月30日483名患者被随机分配到安慰剂（n=160）、AMG 334 7毫克（n=108）、AMG 334 21毫克（n=108）或AMG 334 70毫克（n=107）。在第12周，使用AMG 334 70毫克时，每月偏头痛天数的平均变化为-3-4天，而使用安慰剂时为-2-3天。使用7毫克（-2-2）和21毫克（-2-4）剂量时，每月偏头痛天数的平均减少量与使用安慰剂时没有明显差异。这些结果表明，AMG 334 70毫克可能是预防发作性偏头痛患者偏头痛的潜在疗法，并支持在更大的3期试验中进一步调查AMG 334。”

每月平均偏头痛天数与基线的变化，来源于DOI: 10.1016/S1474-4422(16)00019-3

随后，研究人员对12周双盲的参与者继续进行开放标签扩展研究，将在更长的时间范围，以每4周接受一次70毫克 AMG 334单抗治疗。

“在383人参与者中，AMG 334单抗的治疗中位数为575天（范围为28-822天）。在第64周，65%、42%和26%的人分别实现了MMD≥50%、≥75%和100%的减少。基线时HIT-6的平均得分是60.2（6.3），第64周时是51.7（9.2）。MSQ和MIDAS从基线的改善一直保持到第64周。”

来源于DOI: 10.1212/WNL.0000000000004391

AMG 334在预防偏头痛方面的长期疗效和安全性：一项随机临床试验的5年开放标签治疗阶段的结果。

    诺华和安进的合作：erenumab的商业化

2015年8月，诺华公司和安进公司达成合作协议，对阿尔茨海默病和偏头痛的神经科学治疗方法进行商业化和开发。合作的重点是安进公司的几种药物，包括AMG 334和AMG 301。

来源于www.amgen.com

作为合作的一部分，诺华公司获得了美国、加拿大和日本以外的全球共同开发权和安进公司偏头痛组合计划中的研究性分子的商业权利。这包括处于临床3期的AMG 334和处于临床1期的AMG 301，以及在这些地区对安进公司另外一种早期分子进行商业化的选择权。作为交换，诺华公司将在商定的时期内为偏头痛项目提供全球研发费用，并向安进公司支付两位数的销售版税。

安进公司研发部执行副总裁Sean E. Harper博士说：“我们非常高兴能与诺华公司合作开展两个重要的神经科学项目，这些项目仍有大量未满足的医疗需求。我们在偏头痛方面的合作为在全球范围内更快地推进AMG 334创造了机会。”

2017年4月，安进宣布与诺华公司就erenumab扩大商业合作，该药物正被研究用于预防偏头痛。这项扩大的商业合作建立在诺华和安进公司于2015年在阿尔茨海默病和偏头痛领域建立的全球神经科学合作的基础上。

两家公司已同意结合能力，在美国共同商业化erenumab单抗，安进公司保留在日本的独家商业化权利。诺华获得了在加拿大商业化的独家权利，并保留其在世界其他地区的现有商业化权利。两家公司将继续进行全球共同开发。

根据协议条款，安进公司将从诺华公司获得里程碑式的付款，预计将于2017年开始。诺华公司将与安进公司分摊美国商业化成本。安进公司将记录erenumab单抗在美国的销售情况，并就美国的净销售额向诺华公司支付特许权使用费；诺华公司将记录世界其他地区（不包括日本）的销售情况，并就这些国家的净销售额向安进公司支付特许权使用费。

安进公司全球商业运营部执行副总裁Anthony C. Hooper说：“偏头痛是一种使人衰弱的疾病，由于现有疗法的耐受性问题，如今许多患者的治疗效果并不理想。结合安进公司和诺华公司在美国的能力，为推出erenumab单抗做准备，可以在这个一流项目的有效期内创造有意义的价值，使我们能够更有效、甚至更迅速地帮助那些每天生活在偏头痛影响下的人们。”

2017年7月，美国食品和药物管理局（FDA）于接受了该药物的生物许可申请（BLA），并于2018年5月批准该药物。据悉，获批首年Aimovig 就为安进带来约1.19亿美元的销售收入。

下图是erenumab的研发及临床研究历程汇总。

2022年4月，诺华和安进的erenumab注射液在中国申报上市，用于预防成人偏头痛。

    关于安进公司

安进公司致力于通过发现、开发、制造和提供创新的人类治疗药物，为患有严重疾病的患者释放生物学的潜力。这种方法首先是利用先进的人类遗传学等工具来解开疾病的复杂性，并理解人类生物学的基本原理。

安进公司专注于高度未满足的医疗需求领域，并利用其专业知识，努力寻求改善健康结果和极大地改善人们生活的解决方案。自1980年以来，作为生物技术的先驱，安进公司已发展成为世界领先的独立生物技术公司之一，已为世界各地数百万患者提供服务，并正在开发具有突破性潜力的药物管道。

｜｜｜分享收藏，常点在看，以防失联！｜｜｜