皮肤T细胞淋巴瘤：抗CCR4和抗CD30单抗研究
T细胞淋巴瘤是一类罕见的、异质性的血液恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤病例的10%至15%。T细胞淋巴瘤可大致分为周围T细胞淋巴瘤（PTCLs）或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs），已报道有超过20种不同的成熟T细胞肿瘤亚型。
成熟T细胞淋巴瘤的主要解剖学表现和相对频率，来源于DOI: 10.3389/fonc.2022.1099265
其中，CTCLs是一组皮肤病，其特点是恶性T细胞的原发性皮肤浸润。CTCL的两种最常见的形式是蕈样肉芽肿 (mycosis fungoides, MF) 和自限性淋巴瘤样丘疹病 (self-limiting lymphomatoid papulosis, LyP)。
抗CCR4 单克隆抗体mogamulizumab
以MF的发病机理为例 (下图)，皮肤的细胞组成在正常情况下（a部分）、早期皮肤真菌病（MF；b部分）和晚期MF（c部分）之间有所不同。随着疾病的进展，免疫微环境从肿瘤细胞和反应性浸润细胞的平衡状态转变为肿瘤进展（d,e部分）。
MF的发病机理，来源于DOI: 10.1038/s41572-021-00296-9
MF是最常见的CTCL亚型，通常以缓慢的病程为特征。SS是一种更具侵略性和晚期的CTCL形式。它的特点是红斑、淋巴结病和恶性T细胞的血液学参与。由于这种疾病涉及到皮肤病，CTCL可能会导致严重的疾病和生活质量的下降，这主要是由于顽固的瘙痒、复发性皮肤感染、毁容性皮肤病、睡眠障碍和社会心理问题。
早期的CTCL主要表达一些被T细胞和其他细胞类型广泛表达的表面分子，如CD4、CD25和CD52。MF和SS的肿瘤细胞通常高表达CCR4和CLA。例如，MF的肿瘤细胞具有CCR4++/CLA1+/L-选择素-/CCR7-表型，而SS的肿瘤细胞表达CCR4++/CLA1++/L-选择素+/CCR7+。
莫格利珠单抗（Mogamulizumab, Poteligeo) 是一款特异性靶向CCR4的人源化、去岩藻糖基化修饰的IgG1型单克隆抗体，由日本的协和麒麟株式会社开发。
CCR4属于GPCRs家族的趋化因子受体亚家族成员，靶向受体胞外区的抗体开发具有相当的难度 (靶向GPCR的抗体药发现及应用)。通过与CCR4的N端结构域结合，mogamulizumab引起抗体依赖的细胞毒性。缺乏岩藻糖基化增强了mogamulizumab对CCR4阳性细胞的抗体依赖性细胞毒性，与传统的糖基化单克隆抗体相比，它具有机制上的优势。
Mogamulizumab作用机制示意图，来源于https://www.ema.europa.eu/
Mogamulizumab最早于2012年在日本被批准用于治疗复发或难治的CCR4+成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATCL），并于2014年被批准用于复发或难治的CCR4+皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。
2018年8月和11月，FDA和EMA分别批准mogamulizumab用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗后复发或难治性蕈样肉芽肿（MF）或塞扎里综合征（SS）的成年患者。此后，mogamulizumab于2022年6月在加拿大被批准用于相同适应症。
2021年7月，NMPA受理了Mogamulizumab单抗的上市申请，并将其纳入优先审评。2022年10月，NMPA批准Mogamulizumab单抗注射液上市。
继Mogamulizumab获得成功后，不少后继公司开始效仿协和麒麟公司，开发特异性靶向CCR4受体的抗体类临床候选药物。其中，Medarex和BMS合作开发的Ulocuplumab 已经进入临床2期研究阶段。
抗CD30 的ADC药物brentuximab
除常见的MF和SS亚型外，CD30阳性淋巴增生性疾是另一个谱系的皮肤T细胞淋巴瘤，包括自限性淋巴瘤样丘疹病（LyP）和原发性皮肤无性大细胞淋巴瘤（pcALCL），他们以高表达的CD30为主要的亚型特征。
Brentuximab vedotin (Adcetris)是一款抗体偶联药物ADC药物，用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和系统性无性大细胞淋巴瘤等。由Seagen与武田制药(Takeda)共同开发。
目前该药物已经在美国、欧盟、中国和日本获批上市。
靶向CD30 的抗体药物开发是临床治疗淋巴瘤的热门方向。据Umabs数据库统计，目前在研CD30抗体药一共26项，分子类型也较为丰富，包括CAR-T类、ADC类和多特异性抗体产品，其中6项已进入临床2期研究阶段。
参考文献
1. Dummer, R., Vermeer, M.H., Scarisbrick, J.J., Kim, Y.H., Stonesifer, C., Tensen, C.P., Geskin, L.J., Quaglino, P., and Ramelyte, E. (2021). Cutaneous T cell lymphoma. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 61. 10.1038/s41572-021-00296-9.
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