靶向 5-HT2A 受体和 sigma2 受体的双重拮抗剂用于治疗精神分裂症患者的阴性症状
精神分裂症是一种慢性、严重和使人衰弱的精神疾病，以思维、感知、情感、语言、自我意识和行为扭曲为特征。全世界有 2000 万人患有精神分裂症。
精神分裂症的症状可以分为阳性症状和阴性症状，这两种类型的症状对患者的生活产生不同程度的影响。
根据 统计，在精神分裂症适应症下，已经有药物在 D2 receptor、5-HT2A receptor + D2 receptor 、 DRDs、5-HT1A receptor + 5-HT2A receptor + D2 receptor 和 D2 receptor + D3 receptor等靶点上获得了批准上市。其中，D2 receptor是最常见的靶点，有13个药物已经获得批准上市。
根据上述靶点信息，不难发现，目前可用的抗精神病药物在不同程度上都具有抗多巴胺能活性，可改善约三分之二急性期患者的阳性症状。
大多数患者在症状改善或缓解后，仍需继续服用抗精神病药物，以降低复发风险。绝大多数精神分裂症患者在一定程度上都会出现阴性症状，这些症状会持续一生。因此，根据患者结果研究小组精神分裂症指南，目前还没有任何针对阴性症状的药物治疗方法被证明有足够的证据支持治疗建议。
当地时间 5 月 10 日，Minerva Neurosciences 公司发布公告称，公司用于治疗精神分裂症患者阴性症状的 新药申请（NDA）已提交FDA 审查，并被指定为标准审查类别。
“提交 NDA 是 Minerva 的一件大事，也是我们向治疗精神分裂症阴性症状患者的目标迈出的一步。如果获得批准，我们相信 Roluperidone 将成为一种重要的新选择，可以满足精神分裂症患者面临的严重的未满足需求，这些患者的阴性症状是导致残疾的主要原因，并对他们的日常生活质量产生不利影响。”
Minerva 公司执行主席兼首席执行官 Remy Luthringer博士说：
(MIN-101) 是一种临床在研小分子药物，已被证明是 和 的双重拮抗剂。因为这些受体都参与调节重要的大脑功能，包括情绪、认知、睡眠和焦虑，MIN-101 被用于临床治疗精神分裂症患者阴性症状。
MIN-101 的开发历史最早追溯到2015年，Minerva 团队申请了一款治疗精神分裂症的新型化合物专利(WO2016089766A1)，报道了MIN-101 这种新型环酰胺衍生物。它对 sigma2 受体 ([Ki] 为 7.53 nmol/L) 和 5-HT2A ([Ki] 为 8.19 nmol/L) 受体具有很高的亲和力，对 α1 肾上腺素受体亲和力稍低 ([Ki] 为14.43 nmol/L)。另外，MIN-101 对其他毒蕈碱能、胆碱能、组胺能、以及多巴胺受体的亲和力较低或没有亲和力。
体内研究显示，口服给药后，MIN-101 略微增加了脑桥和纹状体中的多巴胺周转，并增加了前额叶皮质中 DOPAC 和 HVA 等多巴胺代谢物的输出。
2017 年，Minerva 团队在《美国精神病学杂志》撰文，报道了MIN-101 治疗已稳定的精神分裂症患者阴性症状的疗效、安全性和耐受性临床研究数据。
结果显示，与安慰剂组相比，MIN-101 32 mg/天组和 64 mg/天组的 PANSS 阴性因子得分较低，差异具有统计学意义。在一些次要结果测量中，如 PANSS 阴性症状、总分和激活因子分、CGI 严重程度项目和简明阴性症状量表，也有类似的效果，这也支持了上述发现。
随后，Minerva 公司启动了 MIN-101 用于治疗精神分裂症患者阴性症状的临床3期研究。
这是一项为期 12 周的多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、单一疗法研究，旨在评估 MIN-101 的 2 种固定剂量对精神分裂症阴性症状成人患者的疗效和安全性，随后进行为期 40 周的开放标签延长期研究。
结果显示，在开放标签延长期内，观察到阴性症状 (NSFS) 和个人和社会表现 (PSP) 持续得到改善。
2021年，哈佛大学医学院的 Andrew C. Kruse 教授和合作者在《自然》杂志发文，首次报道了 Roluperidone 与 sigma2 受体的复合物晶体结构。
基于该晶体结构信息，研究人员进行了超过 4.9 亿个虚拟分子的大规模对接筛选，合成并测试了其中的 484 个化合物。发现了 127 种亲和力优于 1 μM 的新化学型，其中 31 种亲和力优于 50 nM。通过优化三个命中配体的效力和选择性，它们的亲和力在 3 到 48 nM 之间，对 σ1 受体的选择性高达 250 倍。
点在看，让更多看见。