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2018诺贝尔生理学或医学奖揭晓!一文读懂癌症免疫疗法的前世今生

企鹅医典医学团队 腾讯医典肿瘤篇 2020-09-08
  

本文共 2326 字,阅读时间约 分钟

2018年,癌症带走了全球960万人的生命,克服癌症的恐惧,一直是人类不懈追逐的目标。任何一个对抗癌的科学进步,都牵动着亿万人的心弦[1]。比如,此前频频报出好消息的两款PD-1抑制剂,6月和7月连续在国内获批。


这一次,又是PD-1相关的癌症免疫治疗,拿下诺贝尔奖刷了屏。


北京时间10月1日下午,瑞典皇家科学院公布了2018年度诺贝尔生理学或医学奖得主,美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)因“通过抑制免疫负调节机制,发现了新的癌症治疗方法”的卓越贡献共享该荣誉。两位免疫学巨匠,开启了CTLA-4和PD-1免疫检查点抑制剂在人类肿瘤的成功应用。


我们先来看一下,什么是肿瘤免疫疗法?

主讲人:上海市肺科医院丨周彩存主任医师


-01

西游降魔之癌症免疫:

T细胞与两大受体的恩怨情仇

相传,T细胞其实是人体一种重要的免疫细胞,它就像人体内的“孙悟空”,可以“斩妖除魔”,识别体内的癌细胞,直接将其杀灭。但有时候,T细胞也可能会偶尔无组织无纪律,脑子发热、过于活跃,不分青红皂白地误伤了正常细胞。


所以,免疫系统给T细胞佩戴了两个受体——PD-1和CTLA-4[2]。


以PD-1为例,它就像孙悟空头上戴着的“金箍”,能抑制T细胞活化,以免T细胞在爆发“洪荒之力”时伤及“无辜百姓”(正常细胞),从而维持免疫系统的“和平”。


这“金箍”一旦遇到“紧箍咒”——正常细胞身上的 PD-L1/PD-L2配体,就能抑制T细胞的活化,让它无法施展出自己的法力。


很不幸,这一招也被癌细胞学了过来——它们也在身上高度表达了这些配体,每次遇到T细胞就念“假紧箍咒”,然后光明正大地逃之夭夭。


为了对付这种情况,人们发明了免疫检查点抑制剂。


在这类免疫药物里面,有的是“唐僧”,可以念“松箍咒”解除T细胞的束缚(PD-1抑制剂);有的则是“观音大士”,能够攻破肿瘤细胞的“假紧箍咒”(PD-L1/PD-L2抑制剂)。


总之,两种方法都能让T细胞重新满血恢复活力,把妖精们杀个片甲不留,好不痛快!

有了免疫检查点抑制剂,是不是抗癌的道路上从此一马平川?并没有。


癌症免疫治疗,以PD-1抑制剂的应用机制为例,尽管是为了抗癌而生,仍然是有着许多严格的限制,“警察”也只会“照章抓人”。

 

-02

PD-1抑制剂“抓妖怪”,

念下“松箍咒”一抓一个准

2015 年,顶尖的《新英格兰医学杂志》发布了一项研究,首次证明免疫检查点抑制剂对 dMMR 基因人群有特殊疗效。


研究发现[3-7],PD-1抑制剂对存在错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)的癌症患者“情有独钟”、疗效显著,而对不存在这种缺陷的人,则没有太明显效果。


错配修复功能缺陷(dMMR)是什么意思呢?简单来说,就是一种基因缺陷。


MMR系统是细胞里的一组特殊蛋白,它们就像飞机的“检修工程队”,专门负责对流水线上的 DNA 复制成品查漏补缺。任何一个或几个基因发生突变或功能缺陷(也就是dMMR),都会导致DNA上装错的“零件”不能被及时纠正,日积月累,就会引起“飞机事故”,即高微卫星不稳定性(MSI-H)。


就好比“妖怪”身上破绽越多,越是容易暴露身份,走伪装的路子行不通,所以更喜欢用“假紧箍咒”困住 T 细胞。


这时候,只要请 PD-1 抑制剂来念一下“松箍咒”,一抓一个准。


因此,2017年,美国FDA先后批准了PD-1抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab, Keytruda,传说中的“K药”,中国称帕博利珠单抗)、纳武单抗(nivolumab, Opdivo,传说中的“O药”,中国称纳武利尤单抗)用于错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定 (dMMR/MSI-H)的实体瘤(包括转移性结直肠癌),开启了肿瘤免疫治疗新时代。


这个角度来看,PD-1抑制剂可谓是一种“广谱抗癌药”。也就是说,不管是发生在什么部位的肿瘤,只要存在dMMR/MSI-H缺陷,都可以用PD-1抑制剂进行治疗。


说了这么多PD-1抑制剂,到底什么样的患者可以考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂呢?


-03

中国上市O药和K药,

"无药可救"的历史变得"OK"!

癌症免疫治疗这些年很是火热,最知名的代言人就是年过九旬的美国前总统吉米·卡特,2015年,他不幸罹患黑色素瘤合并脑转移,在应用手术、放疗和PD-1抑制剂Pembrolizumab(帕博利珠单抗,商品名Keytruda)在内的综合治疗方法后,奇迹康复。


卡特用到的Keytruda就是我们常说的K药,今年7月28日,中国大陆正式批准其用于黑色素瘤治疗;而在此之前的6月15日,另一款PD-1药物Nivolumab(纳武利尤单抗,商品名Opdivo)也在国内正式获批用于非小细胞肺癌二线治疗,俗称O药。


虽然,两款PD-1抑制剂在国内适应症还比较有限,美国FDA则早已用于多种不同类型肿瘤。比如O药已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和部分转移性结直肠癌;


而另一款K药虽然经历了一些坎坷也迎来了转折点。2014年9月被FDA批准用于晚期黑色素瘤后,也和O药一样,陆续在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮瘤以及胃癌等领域颇有斩获。

当然,虽然PD-1免疫治疗的研究进展突破令人振奋,却并不是所有人都适合,尤其是副作用也要同样重视,患者一定要在有经验的医生指导下使用,绝不能盲目选择。


癌症免疫家族正在展现出勃勃生机,前途不可限量,而拿下代表科学界皇冠的诺贝尔奖,也许只是一个开始……


借用《侏罗纪公园》里的一句台词:生命总会找到自己的出路。


抗癌路上,人类不断探索和前进。癌细胞很聪明,总能找到人类的破绽趁虚而入,但人类和癌症的斗争一直会持续下去,甚至未来可能亦敌亦友、和谐共存。相信每一次小小癌症治疗的科学新发现和进步,都是人类医学上的跬步,终有一天达到探清癌症的真相。


附1:了解更多免疫治疗


附2:PD-1时间轴里程

1992年

日本学者本庶佑(此次诺奖获得者之一)首先发现了PD-1,将它命名为程序性死亡受体1(Program death-1,PD-1)。

1996年

美国MD安德森癌症中心免疫学家詹姆斯·艾利森(此次诺奖获得者之一)在动物实验中证明,CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤,并率先提出免疫检查点(immune checkpoint)的概念。

2003年

美国耶鲁大学陈列平教授率先将PD-L1抗体引入肿瘤治疗,发现阻断PD-L1能治愈60%的患肿瘤小鼠。

2006 年

首个PD-1 抗体纳武单抗(Nivolumab)开始临床研究,2012年初显成效。I期研究显示,接受过多种治疗的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者,使用纳武单抗仍有17%左右的缓解率。

2015年

纳武单抗经美国FDA 批准,成为首个治疗晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂,开创了肺癌免疫治疗的新时代。

2018年

6月15日,百时美施贵宝(BMS)的纳武利尤单抗在我国上市,用于治疗肺癌。7月26日,默沙东公司的帕博利珠单抗在我国上市,用于黑色素瘤治疗。

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参考文献

[1] 《2018全球癌症报告》,国际癌症研究机构(IARC),9月12日;

[2] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM et al.\ Immune checkpoint blockade: A common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015:27, 450–461

[3] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.

[4] O'Neil BH, Wallmark JM, Lorente D, et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced colorectal carcinoma.PLoS One. 2017 Dec 28;12(12):e0189848

[5]  K. Muro, H. C. Chung, V. Shankaran et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEY- NOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. The Lancet Oncology, vol. 17, no. 6, pp. 717–726, 2016.

[6] Jan H.M. Schellens, Aurelien Marabelle, Susan Zeigenfuss, et al. Pembrolizumab for previously treated advanced cervical squamous cell cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. 2017 Annual Meeting, Abstract No: 5514.

[7] Dung T. Le, Takayuki Yoshino, Dirk Jäger,et al.KEYNOTE-164: Phase II study of pembrolizumab (MK-3475) for patients with previously treated, microsatellite instability-high advanced colorectal carcinoma. 2016 Annual Meeting, Abstract No: TPT787

[8] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study.Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.



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