2018诺贝尔生理学或医学奖揭晓！一文读懂癌症免疫疗法的前世今生
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2018年，癌症带走了全球960万人的生命，克服癌症的恐惧，一直是人类不懈追逐的目标。任何一个对抗癌的科学进步，都牵动着亿万人的心弦[1]。比如，此前频频报出好消息的两款PD-1抑制剂，6月和7月连续在国内获批。
这一次，又是PD-1相关的癌症免疫治疗，拿下诺贝尔奖刷了屏。
北京时间10月1日下午，瑞典皇家科学院公布了2018年度诺贝尔生理学或医学奖得主，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因“通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法”的卓越贡献共享该荣誉。两位免疫学巨匠，开启了CTLA-4和PD-1免疫检查点抑制剂在人类肿瘤的成功应用。
我们先来看一下，什么是肿瘤免疫疗法？
主讲人：上海市肺科医院丨周彩存主任医师
-01
西游降魔之癌症免疫：
T细胞与两大受体的恩怨情仇
相传，T细胞其实是人体一种重要的免疫细胞，它就像人体内的“孙悟空”，可以“斩妖除魔”，识别体内的癌细胞，直接将其杀灭。但有时候，T细胞也可能会偶尔无组织无纪律，脑子发热、过于活跃，不分青红皂白地误伤了正常细胞。
所以，免疫系统给T细胞佩戴了两个受体——PD-1和CTLA-4[2]。
以PD-1为例，它就像孙悟空头上戴着的“金箍”，能抑制T细胞活化，以免T细胞在爆发“洪荒之力”时伤及“无辜百姓”（正常细胞），从而维持免疫系统的“和平”。
这“金箍”一旦遇到“紧箍咒”——正常细胞身上的 PD-L1/PD-L2配体，就能抑制T细胞的活化，让它无法施展出自己的法力。
很不幸，这一招也被癌细胞学了过来——它们也在身上高度表达了这些配体，每次遇到T细胞就念“假紧箍咒”，然后光明正大地逃之夭夭。
为了对付这种情况，人们发明了免疫检查点抑制剂。
在这类免疫药物里面，有的是“唐僧”，可以念“松箍咒”解除T细胞的束缚（PD-1抑制剂）；有的则是“观音大士”，能够攻破肿瘤细胞的“假紧箍咒”（PD-L1/PD-L2抑制剂）。
总之，两种方法都能让T细胞重新满血恢复活力，把妖精们杀个片甲不留，好不痛快！
有了免疫检查点抑制剂，是不是抗癌的道路上从此一马平川？并没有。
癌症免疫治疗，以PD-1抑制剂的应用机制为例，尽管是为了抗癌而生，仍然是有着许多严格的限制，“警察”也只会“照章抓人”。
-02
PD-1抑制剂“抓妖怪”，
念下“松箍咒”一抓一个准
2015 年，顶尖的《新英格兰医学杂志》发布了一项研究，首次证明免疫检查点抑制剂对 dMMR 基因人群有特殊疗效。
研究发现[3-7]，PD-1抑制剂对存在错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的癌症患者“情有独钟”、疗效显著，而对不存在这种缺陷的人，则没有太明显效果。
错配修复功能缺陷（dMMR）是什么意思呢？简单来说，就是一种基因缺陷。
MMR系统是细胞里的一组特殊蛋白，它们就像飞机的“检修工程队”，专门负责对流水线上的 DNA 复制成品查漏补缺。任何一个或几个基因发生突变或功能缺陷（也就是dMMR），都会导致DNA上装错的“零件”不能被及时纠正，日积月累，就会引起“飞机事故”，即高微卫星不稳定性（MSI-H）。
就好比“妖怪”身上破绽越多，越是容易暴露身份，走伪装的路子行不通，所以更喜欢用“假紧箍咒”困住 T 细胞。
这时候，只要请 PD-1 抑制剂来念一下“松箍咒”，一抓一个准。
因此，2017年，美国FDA先后批准了PD-1抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab, Keytruda，传说中的“K药”，中国称帕博利珠单抗)、纳武单抗（nivolumab, Opdivo，传说中的“O药”，中国称纳武利尤单抗）用于错配修复功能缺陷/高频微卫星不稳定 (dMMR/MSI-H)的实体瘤（包括转移性结直肠癌），开启了肿瘤免疫治疗新时代。
这个角度来看，PD-1抑制剂可谓是一种“广谱抗癌药”。也就是说，不管是发生在什么部位的肿瘤，只要存在dMMR/MSI-H缺陷，都可以用PD-1抑制剂进行治疗。
说了这么多PD-1抑制剂，到底什么样的患者可以考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂呢？
-03
中国上市O药和K药，
"无药可救"的历史变得"OK"！
癌症免疫治疗这些年很是火热，最知名的代言人就是年过九旬的美国前总统吉米·卡特，2015年，他不幸罹患黑色素瘤合并脑转移，在应用手术、放疗和PD-1抑制剂Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名Keytruda）在内的综合治疗方法后，奇迹康复。
卡特用到的Keytruda就是我们常说的K药，今年7月28日，中国大陆正式批准其用于黑色素瘤治疗；而在此之前的6月15日，另一款PD-1药物Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名Opdivo）也在国内正式获批用于非小细胞肺癌二线治疗，俗称O药。
虽然，两款PD-1抑制剂在国内适应症还比较有限，美国FDA则早已用于多种不同类型肿瘤。比如O药已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和部分转移性结直肠癌；
而另一款K药虽然经历了一些坎坷也迎来了转折点。2014年9月被FDA批准用于晚期黑色素瘤后，也和O药一样，陆续在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮瘤以及胃癌等领域颇有斩获。
当然，虽然PD-1免疫治疗的研究进展突破令人振奋，却并不是所有人都适合，尤其是副作用也要同样重视，患者一定要在有经验的医生指导下使用，绝不能盲目选择。
癌症免疫家族正在展现出勃勃生机，前途不可限量，而拿下代表科学界皇冠的诺贝尔奖，也许只是一个开始……
借用《侏罗纪公园》里的一句台词：生命总会找到自己的出路。
抗癌路上，人类不断探索和前进。癌细胞很聪明，总能找到人类的破绽趁虚而入，但人类和癌症的斗争一直会持续下去，甚至未来可能亦敌亦友、和谐共存。相信每一次小小癌症治疗的科学新发现和进步，都是人类医学上的跬步，终有一天达到探清癌症的真相。
附1：了解更多免疫治疗
附2：PD-1时间轴里程
1992年
日本学者本庶佑（此次诺奖获得者之一）首先发现了PD-1，将它命名为程序性死亡受体1（Program death-1，PD-1）。
1996年
美国MD安德森癌症中心免疫学家詹姆斯·艾利森（此次诺奖获得者之一）在动物实验中证明，CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤，并率先提出免疫检查点（immune checkpoint）的概念。
2003年
美国耶鲁大学陈列平教授率先将PD-L1抗体引入肿瘤治疗，发现阻断PD-L1能治愈60%的患肿瘤小鼠。
2006 年
首个PD-1 抗体纳武单抗（Nivolumab）开始临床研究，2012年初显成效。I期研究显示，接受过多种治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，使用纳武单抗仍有17%左右的缓解率。
2015年
纳武单抗经美国FDA 批准，成为首个治疗晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂，开创了肺癌免疫治疗的新时代。
2018年
6月15日，百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗在我国上市，用于治疗肺癌。7月26日，默沙东公司的帕博利珠单抗在我国上市，用于黑色素瘤治疗。
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参考文献
[1] 《2018全球癌症报告》，国际癌症研究机构（IARC），9月12日；
[2] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM et al.\ Immune checkpoint blockade: A common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015:27, 450–461
[3] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.
[4] O'Neil BH, Wallmark JM, Lorente D, et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced colorectal carcinoma.PLoS One. 2017 Dec 28;12(12):e0189848
[5] K. Muro, H. C. Chung, V. Shankaran et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEY- NOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. The Lancet Oncology, vol. 17, no. 6, pp. 717–726, 2016.
[6] Jan H.M. Schellens, Aurelien Marabelle, Susan Zeigenfuss, et al. Pembrolizumab for previously treated advanced cervical squamous cell cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. 2017 Annual Meeting, Abstract No: 5514.
[7] Dung T. Le, Takayuki Yoshino, Dirk Jäger,et al.KEYNOTE-164: Phase II study of pembrolizumab (MK-3475) for patients with previously treated, microsatellite instability-high advanced colorectal carcinoma. 2016 Annual Meeting, Abstract No: TPT787
[8] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study.Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.