新冠病毒推出了升级换代版
The following article is from 北美新药科普历史网 Author 项西行
新冠疫情已经在地球上肆虐了半年多，下图是病毒的传播从涓涓细流扩散成为滔天洪水的一个示意图。这个图的横轴是时间，图上每一个点代表被一个被测序分析过的毒株样本。蓝黄两种颜色，代表了两种不同的病毒基因型。
在这里病毒的蓝色家族和黄色家族，有一个共同的差异，那就是蓝色基因型在病毒刺突蛋白上一个关键的位置上（614）的单位是天谷氨酸骨架（D），可简称为D614，如下图所示：
而黄色版本在该位置的含有的单元叫做甘氨酸（G），简称为G614，如上图。
把这两个结构对在一起就能看出，他俩除了在右边的核心部位一样外，天谷氨酸有一个特别突出的侧链，上面带有一个负电荷（红色）。
这两个月来，研究者一直在猜测，黄色基因型之后来居上，到底是碰巧了，还是它在614位上的甘氨酸成分真的给病毒带来了什么功能上的优势？最近在北京新发地爆发的一个疫情小高峰中，三位被首先测序的患者都含有在这个位点的突变。
这个答案最近被三个不同实验室的独立研究揭晓了，一个是美国Scripp Institute的科研组，另一个是纽约基因组中心，还有一个是重庆医科大学。他们在培养皿中细胞水平的实验证明，含有甘氨酸的G614版本病毒，其感染能力超过原始版本8倍。
这真心不是一个好消息，但也并不出人意料。
一般来说，蛋白质结构是20种氨基酸形成耦合长链折叠而成的三维立体结构，他们的稳定性依赖有机分子之间静电和极性的作用来维系。像天谷氨酸这样带有一个大电荷的结构单元，如果一下子被甘氨酸这个身形瘦小的家伙所取代，必然给蛋白质结构功能带来整体上的冲击。
一个研究组发现，这一突变减弱了刺突蛋白接受宿主蛋白酶剪切的程度，让含G614的病毒升级版本，其表面上刺突蛋白和数目和稳定性都提高了，自然就能更有效地入侵人体细胞。
整个病毒刺突蛋白的总长度是超过一千个氨基酸单元，而区区一个天谷氨酸的改变，就提高了感染效率超过8倍，这对外行人来说似乎有点难于理解。
追朔科技史，蛋白质这种牵一发而动全身的特性是1956年才第一次被人认识到的，这种病理现象有一个学名叫“分子病”。
大家也许知道非洲有一种镰刀型贫血症，在缺氧的时候，病人红细胞内的运氧机器，一种叫血红蛋白的分子就发生变形聚合，从而连带整个红血球扭曲成为镰刀型，造成溶血甚至死亡。当时科学界已经知道蛋白质的机构功能和构成它的氨基酸的顺序和组成有关，但是血红蛋白分子的长度是147个氨基酸单元，要确定究竟哪一个或哪一些氨基酸的变化引发了镰刀型贫血病的病理现象，就必须确定并比较正常和病态血红蛋白的序列差别。这在当时看来是mission impossible。
这是因为，蛋白质测序的技术虽然在当时已经有了长足的进步，比如英国的桑格花了十年时间，在1952年测出了胰岛素的全序列，而胰岛素的长度仅是血红蛋白的三分之一，这意味着要揭开镰刀血红蛋白之谜，比桑格的十年苦工还要再难上三倍。
不过当年的剑桥大学的Vernon Ingram，发明了一个化难为简分而治之的聪明办法。他和同事用蛋白酶把正常和镰刀血病人的血红蛋白切成长度不等的碎片，然后让这些碎片在电场中位移。哲学碎片移动的最终位置，是由蛋白片段的大小，电荷和极性所决定的。
有趣的是，尽管正常和病态血红蛋白的宏观化学特性差距极大：前者是稳定而可溶的，而不正常的则聚合成纤维状。而他俩的电泳斑点图谱，却有超过90%的相似度（如下，你能看出他们之间的差别吗？）。
用红笔圈出的那个斑点片段的位置移动，是两种蛋白的唯一差别之处，于是Vernon Ingram他们小心翼翼把这个宝贵的斑点切割下来，然后进行测序分析，这个工作的难度就小太多了，因为这个小片段的长度就比整个蛋白要短太多。最后他们确定了正常血红蛋白在这个片段上的一个谷氨酸（和原始版本新冠病毒刺突上的天谷氨酸，就差一个字，化学性质也很类似），这样一个侧链很长并且带有一个负电荷的单位，被一个不带电荷且疏水性很强的缬氨酸给取代了。
正因为正常片段含有谷氨酸这个负电荷，所以它在电泳中向负极的移动比较缓慢，才能够在对比图谱中被区分开来。也正是由于这个负电荷，血红蛋白的整体结构稳定，溶于细胞液，正常地行使运输氧分的功能，而当这个带负电荷的谷氨酸被缬氨酸取代后，牵一发而动全身，整个蛋白的形状发生了改变，大量血红蛋白聚合形成了不可溶的纤维状，把圆形的红细胞给生生拽成长条儿了，这就是镰刀型贫血症的分子病理学基础。
这种由单个氨基酸的简单变化而造成严重病理现象的例子，被称为“分子病”，Vernon Ingram是公认的“分子病”之父。可惜的是，鲍林因为研究血红蛋白的化学键而在1954年得了诺贝尔奖，血红蛋白晶体结构的解析也在1962年问鼎了诺贝尔奖，这个课题成了一个过于拥挤的领域，接受了过多的荣誉，结果Vernon Ingram这个划时代的成就，就被有平衡思想的诺贝尔委员会给轻轻掠过了，直到50年后，他才在2002年当选为美国科学院院士，算是对当年的遗憾略有补偿。
几年前徐峥的《我不是药神》火了，这个电影提到了一种急性或慢性骨髓性白血病（Acute or Chronic myeloid leukemia，AML/CML），这是由一大类的细胞酪氨酸激酶的过度激活引起的。如果病人酪氨酸激酶的氨基酸序列是正常的，那么它们的过度活性可用电影中所形容的“神药”格列卫（Gleevec）来控制，但是这个药太贵了，所以主人公不得不从印度走私买进盗版药拯救贫困病人的生命，从而引发了一系列催人泪下的故事。
但这个电影所没有提到的是，有相当一部分的急性骨髓性白血病的患者，在他们的KIT酪氨酸激酶中，一个正常的天谷氨酸被缬氨酸所取代了（Kit D816V），就象是镰刀型血红蛋白中所发生的那样，这个突变导致整个激酶的结构功能都不正常，连“神药”格列卫都会对此失效。
再回到新冠病毒这个老话题，我们现在所关心的是，病毒刺突蛋白上的天谷氨酸之被取代（D614G），除了增强了感染性这一个危险之外，会不会使得原本抑制病毒有效的疗法，就像格列卫治白血病一样失效了？
这种担心并非空穴来风。
重庆医大学的黄爱龙组从早期病愈的新冠病人体内分离了抗血清，按道理，这些抗血清都应该含有至少能够中和原始毒株的功能。但是这个科研组发现，有相当比例的抗血清，抑制升级版病毒（G614）的能力下降了。
不过Scripps的一个课题组对此有不同的结论，他们的数据是现有的新冠抗体对两种新冠病毒版本的灭活能力相仿。
最后一个令人不安的消息来自纽约基因组中心，他们用国家为单位，发现病毒升级版本（G614）的比例，和该国新冠死亡率呈微弱的正相关性。
简单总结一下病毒升级版的特点，就是：1）传染能力增强了，2）致死率可能提高了，3）原有抗体可能失效了。
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