聚焦|中国CAR-T细胞治疗2020年最新临床进展（一）：总论
我国CAR－T细胞治疗的临床进展
近年来，嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法在恶性肿瘤的治疗领域取得了显著的成果，同时，与其相对应的临床试验也在迅速开展，以探索出CAR-T疗法潜在的应用前景。来自中国临床试验注册中心（ChiCTR）的数据显示，截至2017年9月，我国已经注册了多达150个CAR-T相关的临床试验，成为世界上注册CAR-T试验最多的国家。尽管我国的CAR-T治疗领域发展十分迅速，但仍存在一些不容忽视的问题。
随着基础研究的深入，关于癌症免疫疗法的研究取得了很大进展。目前，已有几种免疫检查点抑制剂药物和嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法已成功地完成了向临床的转化。CAR分子通过识别肿瘤的相关抗原，能够很好克服因为HLA缺失而引起的肿瘤细胞免疫逃逸的问题。已输注到体内的T细胞还能够分化为记忆性T细胞，从而发挥长期抗肿瘤的作用。CAR-T细胞治疗作为一种以T细胞为中心的肿瘤免疫治疗方法，已经显示出显著的临床效果。2017年，CTL019（诺华）获得上市许可，标志着CAR-T时代的真正到来。
与传统药物相比，CAR-T细胞治疗在靶点、结构、制备工艺上都有绝对突出的优点，从而引起了研究者们更多的关注。在我国，T细胞免疫治疗已广泛应用于临床。早在1988年，研究人员就已经开始使用淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）应用于肿瘤治疗。20世纪90年代末，细胞因子诱导杀伤（CIK）疗法逐渐成为一种更受欢迎的治疗方式。在此期间，其他细胞疗法，如自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞活化的CIK（DC-CIK）细胞，也得到了广泛的应用，但几乎没有系统的临床数据证明这些疗法的显著效益。
2010年和2011年，几份重要报告展现出了CAR-T细胞巨大的抗肿瘤功能，这些结果直接推动了中国研究人员开展国内CAR-T试验的速度。2014年，中国人民解放军总医院（PLAGH）韩为东教授团队发表了中国首份CAR-T临床试验报告。2015年，中国政府发布了新的细胞治疗管理政策，规定细胞治疗只能在临床实验中进行。从此以CIK为代表的非特异性免疫疗法逐渐淡出研究者们的视野，我国开始逐渐进入以CAR为代表的精准免疫治疗时代。CAR-T疗法在中国发展可谓是十分迅速，在2017年6月，中国取代美国，成为开展CAR-T临床试验最多的国家。
尽管近年来CAR-T疗法蓬勃发展，但仍存在许多不足之处。例如，许多临床试验的设计缺乏合理性和独创性；大多数临床试验是小规模、单中心的，而并非在研究性新药（IND）的应用下进行。这些问题都是CAR-T临床试验未来发展道路上亟待解决的问题。
世界上第一个CAR-T临床试验是美国于2003年启动的试验，用于治疗上皮性卵巢癌。中国第一个CAR-T试验是由中国人民解放军总医院（PLAGH）团队于2012年发布的靶向CD20 CAR-T细胞用于治疗化疗耐药或难治性淋巴瘤患者可行性的研究。而在除中美以外的其他国家，首个CAR-T临床试验是2010年德国和英国联合发起的CAR-T CD19用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）安全性和有效性的研究。自2013年以来，全球CAR-T临床试验迅速开展，截至2015年1月，在美国clinicaltrials.gov网站上已注册的CAR-T临床试验中，共有57项来自美国，14项来自中国，7项来自其他国家。截至2016年1月，在美国注册的CAR-T临床试验共有83项，在中国注册的临床试验共有27项，在其他国家注册的临床试验共有9项。2017年6月，中国（119项注册试验）超过美国（112项注册试验），成为CAR-T治疗临床试验最多的国家。到目前为止（2020年6月30日），中国已经登记了357项试验，美国登记了256项试验，其他国家登记了58项试验。
中国CAR-T临床试验的数据显示，CD19是研究频率最高的靶点。其中，有128项临床试验以CD19为靶点的CAR-T作为唯一的治疗方法。此外，CAR-T-CD19细胞也与其他治疗方法联合应用，如CAR-T-CD22（18项试验）和CAR-T-CD20（13项试验）。细胞成熟抗原（BCMA）是第二大研究目标，共有43项相关试验。其中27项使用CAR-T-BCMA作为唯一的治疗方法，还有8项试验研究其与CAR-T-CD19联合治疗的效果评估。此外，CD22、CD20和CD123也是CAR-T治疗恶性血液病的常用靶点。而对于实体瘤，间皮素是研究最多的靶点，总共有21项试验，其中8项也涉及其他靶点。MUC1或将成为下一个研究热度最高的靶标，共涉及14个临床试验，其中6项使用CAR-T-MUC1作为唯一的治疗方法。此外，GD2、GPC3、HER2和表皮生长因子受体（EGFR）也是研究人员较为关注的靶点。
在我国357项临床试验中，一期试验有306项，二期试验有19项，另有1项试验进入三期（2020年登记）；其余试验不适用临床阶段。在美国的256项临床试验中，一期试验有209项，二期试验有25项，三期试验有4项。在其他国家的58项临床试验中，一期试验有42项，二期试验有7项，三期试验有1项。我国CAR-T临床试验大多处于早期阶段，其主要目的是验证其安全性。这可能与中国的大多数试验都是由研究人员赞助的非商业性试验，而缺乏开发成药物的潜力这一因素有关。
中国临床试验注册中心（ChiCTR）是卫生部指定的国家临床试验注册中心，代表中国参加世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO-ICTRP）。ChiCTR接受包括国内世界各地临床试验的注册，它使临床试验的设计和一些必要的研究信息对公众透明，并将注册的试验信息提交给世卫组织ICTRP供全球共享。许多来自中国的CAR-T临床试验都已经在ChiCTR上注册。2015年，首个CAR-T细胞临床试验在ChiCTR注册。
自2016年以来，来自中国的CAR-T临床试验报告开始稳步增长，截至2020年6月30日，PubMed上发表了36份来自中国的CAR-T临床报告，其中有26份是血液系统恶性肿瘤的临床试验报告，10份有关于实体瘤。目前，中国人民解放军总医院（PLAGH）的团队贡献的临床报告最多，共有13份。而与此同时，美国和其他国家至少已经发表114份的临床报告，这可能是由于国内CAR-T临床试验启动较晚所致，也说明国内很多CAR-T实验缺乏长远布局。
中国CAR -T治疗的监管与商业化
由于细胞疗法的独特性，我国已多次修订有关CAR-T细胞治疗的政策。经卫生部决定，2009年起包括CAR-T在内的自体细胞疗法只能在固定地点开展临床实验。这也意味着从那一时期开始，CAR-T疗法受到了有关政策的管制。2015年，卫生部叫停了所有在临床上细胞疗法的不规范应用，规定所有研究机构只能以临床试验的形式进行细胞疗法的研究。如有想要将CAR-T开发成细胞药物的项目，则必须向国家食药监总局药品审评中心(CDE)提交IND申请。2017年12月11日，国家食药监总局药品审评中心(CDE)官网，公布了中国历史上第一例CAR-T疗法的临床试验申请获得受理；此项申请，来自港股金斯瑞生物科技有限公司（1548.HK）的控股公司-南京传奇生物科技有限公司，申请类型为1类新药-治疗用生物制品，药品名为LCAR-B38M CAR-T自体回输制剂（简称：LCAR-B38M细胞制剂）截至2020年7月30日，CDE已受理33项CAR-T临床试验，涉及17家公司的25个产品。在33项临床研究中，CD19热度最高，共有23项试验以此作为靶点进行研究。BCMA仅次于CD19，共有6项试验。另外，4项临床试验选择CD30、Claudin18.2、GPC3和gp120作为研究对象。其中，来自南京传奇的LCAR-B38M产品被列入突破性治疗范畴，也是目前唯一一款入选的细胞治疗产品。根据CDE的新规定，自受理和支付申请之日起60天内，如果申请人没有收到CDE的否定或质疑意见，则可以按照提交的计划进行临床试验。
CAR-T细胞治疗是一个复杂的过程，包括病人的招募、细胞的制备、输送和输注，如何将其作为一种标准的治疗方法提供给患者是一个重大的挑战。单纯利用医院的资源不足以治疗更多的肿瘤患者，需要企业联合起来解决这个问题。因此，企业的积极参与对CAR-T治疗的商业化至关重要。
中国、欧洲和美国都非常重视CAR-T治疗的技术研究。最近，美国食品药品管理局（FDA）批准了两种商用CAR-T细胞，即诺华公司生产的TisageneCleucel和Kite Pharma公司生产的Axicabbtagene ciloleucel。近年来，我国相继成立了南京传奇生物技术有限公司、细胞生物医药集团、复星凯特等一系列科技生物企业，尽力为肿瘤患者提供合格的CAR-T细胞治疗。如何建立一系列严格而具体的基础设施，以满足临床、行政和监管，这些问题对于商业化CAR-T细胞公司来说，是至关重要的。
由于细胞产品需要在医院和企业之间进行及时的转运，物流成为了一个复杂的问题。因此，将商业化CAR-T细胞用于临床癌症治疗需要详细而细致的规划、资源分配和现有基础设施的利用。
在商业化CAR-T细胞治疗的整个过程中，应注意以下几个问题：
1）医院或公司或两者共同进行体外和动物模型的研究和开发；
2）医院伦理委员会的批准和注册；
3）患者招募和注册；
4）按照医院和公司监督的标准操作程序，在良好制造实践设施中制造CAR-T细胞；
5）做好医院和公司之间外周血采集和CAR-T细胞输送方面的桥接；
6）CAR-T细胞输注和输注后的护理；
7）财务以及临床数据的影响。
总结与展望
CAR-T疗法在肿瘤的治疗领域取得了显著的成功，许多疗法正在积极的转化成为细胞产品。尽管CAR-T疗法在实体瘤的治疗中面临着很多的问题，但其抗肿瘤作用却毋庸置疑。如何提高CAR细胞的抗肿瘤能力目前仍是CAR-T发展的核心问题，主要包括如何改善体内增殖，减少衰竭，增强浸润能力和增强对免疫抑制微环境的抵抗力。具体可实施的办法例如表达IL-12可以使CAR-T细胞具有更好的体内增殖和持久性；过表达CXCR2可以提高T细胞对肿瘤组织的趋化作用；构建PD1-CD28嵌合受体可以将免疫抑制信号转化为活化的T细胞信号。用抗体的特异性和灵活性加上T细胞的长期存活和高效杀伤能力，CAR-T细胞在肿瘤以外的其他疾病中也具有巨大的潜力。
CAR-T疗法的概念对于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染最具贴合性。在这一领域，包膜糖蛋白-120（gp-120）是研究最多的靶点，早在1991年就有研究人员尝试利用gp-120靶向的T细胞治疗HIV 的感染。基因编辑的CD4阳性T细胞可以很好抑制HIV的感染。HIV具有不稳定性，在单靶点治疗中很容易出现免疫逃逸。为了解决这个问题，双特异性和三特异性的CAR-T细胞可以起到很好的效果。CAR-T疗法也被用于治疗其他病毒，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和巨细胞病毒以及真菌的机会性感染。
自身免疫性疾病是CAR-T的另一个有前景的应用前景治疗。细胞毒性T细胞可以特异性地消除引起自身免疫反应的B细胞来改善症状；另一方面，调节性T细胞可以重新定向到炎症部位来抑制自身免疫反应。
随着以T细胞为中心的免疫机制的逐渐揭示，免疫治疗已成为肿瘤研究的热点。随着基因工程的不断进步，我们可以创造性的利用免疫系统与癌症和其他疾病作斗争。如果自然产生的T细胞不能有效控制病情，可以选择改良的T细胞来解决这一问题。对与于这一领域的研究者来说，更好地了解T细胞的生物学特性和不同疾病的病理学，将有助于新型CAR-T细胞的设计，使其能够在多种疾病中发挥作用，这也同样依赖于不同领域、不同学科之间的精密合作。
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