从肿瘤浸润Treg到实体瘤创新疗法

当前最炙手火热的免疫检查点阻断剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）已在多种实体肿瘤、甚至较晚期的肿瘤治疗亦均得不错的效果。即便如此，仍只有15-30%的临床肿瘤病例可获益于这一新型免疫疗法；更值得关注的是，部分病患在接受了PD-1 阻断剂治疗后出现病程的恶化（Hyperprogression），这一现象在晚期消化道肿瘤患者中高达10%。什么机制限制了免疫疗法的可靠性和有效性？

肿瘤浸润Treg

FOXP3+调节性T细胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞。FoxP3+CD4+ T细胞同样具有表型和功能的异质性，可大体分为三类：

• Naive Treg cells

  (CD45RA+CD25^lowFoxP3^lowCD4+);

• Effector Treg (eTreg) cells

  (CD45RA–CD25^highFoxP3^highCD4+);

• non-Treg cells

  (CD45RA–CD25^lowFoxP3^lowCD4+)

Treg可向实体肿瘤内部浸润，且CTLA-4高表达的eTreg细胞是浸润入实体肿瘤的主要Treg亚型。在人多种组织来源的肿瘤内均发现有大量Treg浸润，特别是在乳腺肿瘤、消化道肿瘤和卵巢肿瘤预后较差的病例中通常出现肿瘤内CD8+T /Treg 比例降低的现象；同时，在头颈肿瘤、肾肿瘤、乳腺肿瘤和黑色素瘤等绝大多数实体肿瘤内，均发现肿瘤浸润FOXP3+细胞的比例与病人的生存率成负相关^[1]；临床数据显示，基于另一免疫检查点CTLA-4的阻断药物Ipilimumab，其病患预后也与肿瘤内Treg数量减少密切相关^[2，3]这些均提示Treg是阻碍肿瘤免疫疗法疗效的重要细胞类群。

同时已有研究发现，除了浸润入肿瘤实体的激活和耗竭的CD4+和CD8+ T细胞表达有PD-1，Treg同样表达有PD-1。因此，PD-1阻断剂对实体瘤的作用便不能简单描述为增强肿瘤浸润杀伤T细胞功能进行杀瘤。PD-1阻断剂对瘤内浸润Treg细胞的作用机制如何，造成何种临床结果便成了需要回答的核心问题，对深入了解复杂的肿瘤微环境并进行有效调控提出更高的要求。

特异性靶向效应Treg细胞、解除实体肿瘤内的免疫抑制环境，而不引起广泛的自身耐受，是开发新型免疫疗法、优化已有免疫治疗方案的最大挑战，因此，肿瘤微环境基础研究和实体瘤治疗产品开发成为肿瘤免疫领域的关注热点。

肿瘤微环境与实体瘤治疗

CAR-T细胞疗法因其不受MHC类型限制，无需DC细胞抗原呈递激活等优势，已证实其在血液系统肿瘤治疗领域的变革型突破。然而，CAR-T应用于实体瘤治疗仍面临巨大的挑战：实体瘤具备纤维结构的物理屏障，肿瘤内部低氧、低pH、营养缺陷、高渗透压的环境且缺乏成熟的血管，这些因素均限制了CAR-T细胞向实体肿瘤的有效浸润；加之肿瘤微环境内大量抑制性细胞（如Treg, MDSC）的存在，都导致了目前基于CAR-T、TCR-T的实体瘤治疗临床试验给药剂量远大于血液肿瘤CAR-T用量的结果（如Kymriah通常用量的级别在10⁶/kg，总量在10⁸数量级或更少；实体瘤CAR-T总量在10⁹-10¹⁰的数量级）。开发能表达IL-2，1L-18等功能的所谓“Armored CAR-T” 也是在增加杀伤细胞的有效浸润下功夫。

相约金秋 共话实体肿瘤前沿科学与转化 

会议聚焦实体肿瘤微环境的探索、靶向实体瘤治疗的新型免疫细胞疗法开发中的技术难点与行业最新进展。

研讨会特邀上海市免疫学研究所副所长李斌研究员担任此次研讨会主席并作会议主旨报告，介绍研究组在FOXP3+ Treg细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究，及组织特异性、特别是肿瘤微环境中FOXP3+ Treg功能与炎性驱动肿瘤相关新进展。

上海市免疫学研究所副所长李斌研究员

另外新型免疫疗法开发的业界领军人物齐聚，旨在打造科研学者和产业界伙伴分享最新的研究进展，建立地区性乃至全球性的交流与合作，让“Make Cancer History” 的脚步向前迈进。

主办单位：bioSeedin柏思荟  美天旎生物技术

协办单位：ATLATL飞镖加速器

时间：2020年11月12日 12:00—19:30 

地点：张衡路1077号 ATLATL创新研发中心

报名方式

因现场名额有限，本次研讨会采用审核报名制，工作人员会在一周内告知审核结果，敬请谅解。我们诚挚期待您的参与！

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参考文献：

1. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2015; 5:15179.

2. Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, et al. Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma. J Exp Med 2013; 210:1695-1710.

3. Hodi FS, Butler M, Oble DA, et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:3005-3010.

Workshop模块五：抗体药物临床试验（11月7-8日，上海）与四位嘉宾及各位同行共同交流如何在抗体药临床试验这场战役中扎寨安营，如何在国内医疗大环境下提升自身的临床研究能力，如何在生物医药热潮中把握抗体药创新发展的新机遇。

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