年度盘点-国内细胞免疫疗法企业大放异彩

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自1986年Rosenberg首次提出基因工程改造T细胞技术以来，细胞免疫治疗产品经历了30余年的发展历程，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK等多种类型的细胞疗法呈现一派百花齐放的态势。从相对简易的培养、扩增、回输的疗法，发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法，且各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。

截止目前，全球已有三款细胞免疫治疗药物（CAR-T疗法）被FDA批准上市，分别为诺华公司研发的Kymriah以及吉利德旗下Kite研发的Yescarta和Tecartus。中国作为细胞治疗药物开发的主战场，多家优秀企业和各种临床数据的不断涌现，推动着国内细胞治疗行业的飞速发展，传奇生物和永泰生物分别在美国和香港成功上市，值得祝贺的是，在2020年12月22日，中国首个自主研发的细胞疗法，南京传奇LCAR-B38M CAR-T提交FDA上市申请，可以说，2020年是中国细胞治疗崛起的一年。现编者就目前国内细胞治疗的产品类型、CDMO企业以及相关法规等做简单盘点。

国内细胞免疫治疗类型

1、CAR-T疗法

自体CAR-T疗法

目前，细胞治疗药物类型以CAR-T疗法占主导地位，且大多数公司开发的CAR-T细胞一般是对每个癌症病人自身的T细胞进行改造，并在扩增后重新回输到病人体内，属于“量身定制”的自体CAR-T疗法，这种个性化的治疗方式已在血液肿瘤疾病领域取得了突破性进展，但也存在着明显的局限性，比如不能保证T细胞的质量、周期时间长、价格昂贵等，在此不做更详细的介绍。

通用型CAR-T疗法

为解决自体CAR-T疗法存在一些问题，多家企业开发了同种异体的CAR-T 细胞疗法又称通用型CAR-T（UCAR-T），该疗法无需从患者体内分离T细胞，而是利用健康志愿者捐献的 T 细胞，通过基因编辑技术，将T细胞TCR等基因敲除，既避免了宿主对输注CAR-T细胞的免疫排斥，也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击（GVHD）。

UCAR-T相较于自体CAR-T疗法，具有药物价格低、质量稳定、制备成功率高等特点，因而可以实现标准化批量制备、及时供应、降低成本，UCAR-T的国内选手主要有博雅辑因、亘喜生物、北恒生物等优秀企业。

• GC027是亘喜生物利用TruUCAR™专利技术，无需进行HLA匹配的健康供者T细胞，是一种即用型CAR-T细胞疗法，用于治疗T细胞恶性肿瘤，其临床试验结果已在今年的AACR和ASCO年会上公布。

• CTA101是北恒生物第一代通用CAR-T技术平台基于CRISPR基因编辑技术，开发的一款抗CD19/CD22双靶点通用CAR-T细胞疗法,数据提示其具有良好的耐受性以及强效的抗肿瘤作用。

• 邦耀生物也搭建了成熟的基因编辑和细胞治疗的平台，目前公司已布局靶向CD19、BCMA、PSMA等靶点的UCAR-T研发管线。

2、CAR-NK

与CAR-T细胞相比，NK细胞来源广泛，更容易进行体外培养和基因改造，体外操作过程更加简单，并且无需肿瘤特异性的细胞表面受体就能杀死癌细胞，这意味着它们能够在许多患者身上发挥作用。此外，CAR-NK参与抗肿瘤效应的细胞因子种类较少，引发细胞因子风暴的可能性较小，目前在临床试验中均未表现明显的安全问题，国内研发CAR-NK的企业也逐渐显露出来，包括博生吉、阿思科力、科济生物等。

• POBO1 CAR-NK是阿思科力具有自主知识产权的细胞治疗药物，POBO1在 80% 的实体瘤上高表达。根据阿思科力的公开数据，其 ROBO1 CAR-NK 细胞疗法安全有效，没有发现一例重大不良事件，疾病控制率达到 76.5%。

• 博生吉医药（苏州）目前已有4项分别靶向CD19、CD7、CD33和MUC1的CAR-NK临床试验正在开展。

• 科济生物的GPC3-CAR-NK细胞在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。

3、TCR与TIL

在CAR-T和CAR-NK领域之外， TCR与TIL疗法等也成为了研究的热门，TCR-T疗法是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”——TCR，加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。TIL则是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应，这个两种方法在实体瘤上的运用相比于CAR-T有一定的优势。目前，香雪制药、深圳因诺免疫、复星凯特、广州来恩生物医药等布局了TCR-T\TIL产品管线。

• 香雪制药开发了TCR-T的多条研发管线，涉及软组织肉瘤、肝癌、宫颈癌等多种适应症，其中高亲和TCR-T新药TAEST16001，目前正在国内开展临床Ⅰ期研究，初步研究显示TAEST16001的疗效、特异性、安全性均很好。

细胞治疗在实体瘤上的突破

细胞疗法能否有效应用于实体瘤一直是行业讨论的焦点，研究显示，导致CAR-T在实体瘤上疗效有限的原因有主要有（1）致密的肿瘤细胞外基质阻碍了CAR-T细胞的进入（2）含有免疫抑制细胞和分子的肿瘤微环境抑制CAR-T细胞的活性（3）癌细胞中抗原的表达具有高度异质性。因此，针对实体瘤的细胞疗法难度较大，国内围绕实体瘤展开的细胞疗法的企业主要有科济生物、永泰生物，华夏英泰、华道生物、优瑞科生物、优卡迪等。

• 科济生物开发的CT041，是一款靶向CLDN 18.2用于治疗胃癌和胰腺癌的CAR-T疗法。拿下了全球首个针对CLDN 18.2的CAR-T细胞疗法的临床许可，且目前全球范围内尚无同靶点疗法获批，该药物的初期动物试验显示可高效清除胃、腺癌细胞，并具有很好的安全性，这对胃癌和胰腺癌患者意义重大。

• 永泰生物的核心产品“扩增活化的淋巴细胞(EAL)”。EAL是非基因修饰、多靶点的细胞免疫治疗产品，是中国首款、也是目前为止唯一一款进入II期临床试验、适应症为实体瘤(肝癌)的细胞免疫治疗产品。

• 优瑞科生物致力于针对实体瘤的新型T细胞疗法的开发。该公司利用自主研发的ARTEMIS® AbTCR平台以及E-ALPHA®抗体筛选两大核心技术平台，发展出了丰富的针对多种实体瘤的创新型T细胞免疫疗法研发管线。其中，针对肝癌的实体瘤主要在研项目ET140202在美国已进入1/2期多中心临床。

细胞免疫治疗CRO/CDMO企业

在整个细胞免疫疗法领域的研发浪潮中，以CAR-T、TCR-T为主流细胞治疗药物的CRO/CDMO企业也逐渐起步，比如，博腾生物、和元生物、药明康德、康龙化成、美迪西、维亚生物、昭衍生物等。随着越来越多的企业加入到细胞免疫新药研发领域，细胞治疗领域的特色CRO/CDMO未来也将在该领域占据一席之地。

• 博腾生物：拥有1200平方米研发实验室及4000平方米的GMP生产车间，可提供以“质粒、病毒载体与细胞治疗”为一体的CDMO服务，满足客户从工艺开发到临床GMP生产的需求，致力于打造端到端的基因与细胞治疗CDMO平台。

• 和元生物：以重组病毒研发和生产为核心业务的和元生物，今年已完成Pre-C轮融资，总额约2亿元，主要用于布局启动临港大规模精准产业园建设、人才引进、病毒载体新技术和新工艺，更好满足不断增长的国内细胞治疗对重组病毒载体全方位需求。

• 普瑞金：普瑞金已经完成C轮融资，业务领域覆盖了细胞与基因工程、动物实验、病毒和细胞大规模制备、纳米抗体筛选，以及质粒、重组慢病毒、CAR-T以及质量研究和管理体系等CDMO服务。

细胞免疫疗法企业图谱（图片来自动脉网）

细胞免疫疗法的监管

随着中国细胞治疗行业的飞速发展，从2016年以来，原国家食品药品监督总局、卫计委等机构陆续发布了细胞治疗领域的多个监管政策，技术门槛及行业管理规范的提升，将成为国内细胞治疗产业快速发展的“加速器”。

• 2017年12月，NMPA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，该指导原则为CAR-T企业明确了研发申报的道路。

• 2020年7月6日，国家药监局药品审评中心发布关于公开征求《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见的通知，该征求意见稿规定了免疫细胞治疗产品临床试验设计及研究规则，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究提供更具针对性的建议和指南。

免疫细胞疗法政策和监管历程图谱

总结

国内多种细胞疗法呈蓬勃发展态势，产品管线竞争日益激烈，包括UCAR-T、多靶点CAR-T在内的多种新型技术疗法不断成为研发的聚焦点，另外CDMO企业队伍的逐渐壮大、监管文件的不断颁布，中国细胞免疫疗法有望走上产业化和更规范化的道路。细胞免疫疗法在血液瘤治疗中已取得优异的治疗效果，但在治疗实体瘤上仍面临巨大挑战，而实体瘤的患者人数接近血液肿瘤的两倍，因此，如何将细胞疗法运用于实体瘤方面也是接下来的研发重点。此外，随着大量资本的进入也加速这一新兴产业的发展，我们期待更多突破性的技术和临床进展不断出现。

参考文献

[1]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200608/content-1120001.html.

[2]www.zhonglun.com/Content/2020/09-11/1521184354.html.

[3]各公司官方网站.

Webinar 

   第47期   

主题：O-glycosylation analysis application：Mapping protein glycosylation using OpeRATOR and GlycoCatch

时间：12月29日 19:30-20:30 周二

Jake Yang,PhD.

苏州大学药学院特聘教授

哈尔滨工业大学化学系，后分别在上海交通大学和新加坡国立大学取得材料科学硕士学位，2008年获得美国马里兰大学机械工程博士学位。先后在马里兰大学和约翰霍普金斯医学院从事博士后研究工作，2013年起任职约翰霍普金斯病理系青年教师，2016加入美国食品药品管理局，2019年任职美国卫生院研究员。

在约翰.霍普金斯获得2012年度青年科学奖、2017年度获北美华人色谱青年科学家等奖励，2018年获得美国食品药品管理局科学成就奖。

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