JACS | 利用氢键与色散作用的硫脲催化剂设计：高烯丙基胺的不对称多组分合成

    大家好，今天给大家的推送是发表在JACS上的研究进展，题为：Enantioselective, Catalytic Multicomponent Synthesis of Homoallylic Amines Enabled by Hydrogen-Bonding and Dispersive Interactions。在本次研究中，作者对硫脲催化剂的结构进行了系统性调整，利用氢键与色散作用实现了高烯丙基胺的不对称多组分合成。本文的通讯作者是来自美国哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授。

图1. 高烯丙基胺的合成方法

高烯丙基胺结构单元，是一种重要的含氮单元，在有机化学中，由于其含有双键与胺，因此可以实现很多重要的转化。同时，含有手性中心的高烯丙基胺具有很高的药物合成价值。此前，常用的合成策略是使用烯丙基试剂与亚胺或者原位生成的亚胺，在相应的催化剂条件下实现加成，进而获得高烯丙基物种（图 1）。

最近，Jacobsen课题组在研究硫脲催化剂时发现，硫脲催化剂可以与氯离子或者三氟甲磺酸阴离子形成氢键。这种氢键作用本质上削弱了阴离子与其对应阳离子的离子对作用，进而阳离子的Lewis酸性加强。如果在反应体系中能生成弱的阳离子亲电试剂，便可以通过离子交换，与硫脲催化剂生成离子对，进而实现不对称的加成。

图2. 催化剂的结构调整

作者首先使用苯甲缩醛与烯丙基硅，以及BocNH₂作为标准反应物反应，初步筛选，可以得到60% ee值产物。但作者发现，通过加强离子对的方式并不能提高ee值。笔者认为这是由于离子对的作用往往缺乏方向性。因此，作者通过系统性的筛选发现，如果将硫脲催化剂上的芳基变得更大，其ee值才会提高，因此，这就说明是反应底物与催化剂的芳基的色散作用产生了相互作用，才导致其对映选择性提高（图 2）。并且，作者利用密度泛函理论计算以及波函数分析对该作用进行了探究，支持上述图像。

基于以上系统性研究，作者进行了后续的底物筛选，其中细节笔者不再赘述，读者自行阅读。总的来说，使用多组分反应实现的高烯丙基不对称合成，其ee值普遍能达到90%以上，且底物的普适性广（图 3）。但笔者更青睐的是Jacobsen课题组对化学的系统性理解与设计，进而实现目标反应的过程。

图3. 底物扩展

综上所述，Jacobsen课题组利用系统性的结构变化，对硫脲催化剂进行了氢键与色散作用的调整，进而实现了高烯丙基胺的不对称多组分合成。

作者：TZY    审校：WS

DOI: 10.1021/jacs.1c03024

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03024