Nat. Commun.|冠醚催化NCA超快聚合
大家好，今日带来近期发表在Nature Communications上的“Accelerated polymerization of N-carboxyanhydrides catalyzed by crown ether”。本文的通讯作者是来自湖南大学的卢彦兵教授、芝加哥大学的Andrew L. Ferguson教授和UIUC的程建军教授。
聚多肽材料是一类受到广泛关注的生物来源、生物可降解高分子，它能产生和天然蛋白类似的α-helix、β-sheet等二级结构，有着丰富的侧链结构，广泛应用于药物递送、生物凝胶等领域。N-羧基内酸酐（N-carboxyanhydrides, NCAs）的开环聚合是化学合成聚多肽材料的重要手段。目前，许多的论文报道了DMF中NCAs的可控活性聚合。但是，DMF中NCAs的聚合速率非常缓慢，常需要几小时甚至几天才能完全消耗所有单体，导致链终止、链转移、单体水解等副反应。为了增快聚合速率、减小副反应，作者开发了低介电常数溶剂（如二氯甲烷等）中的NCAs聚合方法，链末端与NCAs间的紧密接近导致了超快的聚合速度，甚至快于单体水解速率。于是，作者认为，增加链末端和NCAs之间作用力的催化剂（如冠醚等）能进一步增加聚合速率。
如图1所示，作者选用了BLG-NCA作为单体，详细地研究其在二氯甲烷中被冠醚（crown ether, CE）催化过程。不加入CE时，BLG-NCA的聚合过程被划分为两个阶段，分别是缓慢生成PBLG寡聚物阶段以及具有α-helix链末端导致快速链增长阶段。由于两个阶段链增长速率的显著差异，PBLG的分子量会显著高于投料比。作者将具有这一动力学特征的聚合过程称为“共价协作聚合”（covalent, cooperative polymerization, CCP）。加入CE后，BLG-NCA在18分钟内就完成了95%的转化，聚合速率显著增加。同时，它还表现出CCP的动力学特征，链增长速率受到链末端二级结构的影响（如图1c）。
相同条件下，外消旋谷氨酸苄酯NCA（γ-benzyl-DL-glutamate NCA, BDLG-NCA）聚合过程产生的链末端不具有α-helix，导致相较于BLG-NCA缓慢的链增长速率；L-谷氨酸苄酯NCA（γ-benzyl-D-glutamate NCA, BDG-NCA）的聚合速率却和BLG-NCA相近（如图1e）。另外，链增长速率和单体浓度有关，浓度越高，链增长速率越快。当单体浓度为400 mM时，单体能在两分钟内完成95%以上的转化。
图1. 冠醚加速NCA聚合。a) 18-冠-6; b) 聚合方程式；c) 加入冠醚、不加入冠醚聚合反应动力学曲线； d) 高浓度NCA聚合过程录像截图; e) 不同NCAs聚合动力学曲线; f) 不同引发剂的聚合体系动力学曲线
如图2所示，冠醚的大小和形状会影响催化效率。由于18-冠-6具有合适的孔径大小和环状结构，它能达到最优的催化效果。孔径增加或降低都导致催化效率的降低。同时，环状冠醚替换为线性聚乙二醇二甲醚也会导致催化效率的显著降低。
图2. 不同冠醚结构对聚合过程影响
如前所述，由于CCP前期具有一个很缓慢的链增长阶段，引发剂的引发效率不高，产物分子量常偏离于投料比，引发效率很低。CE仅催化聚合过程，不能提高引发效率。使用普通的己胺作为引发剂，引发效率仅为15-25%，而且分子量分布很宽。使用具有α-helix链末端的大分子引发剂，该聚合体系只存在第二个快速链增长阶段，引发效率显著升高，分子量分布也控制在1.05左右。
图3. 引发剂链末端二级结构对聚合过程影响。a、b) 己胺引发; c) PBLG引发; d) 嵌段共聚物的合成
最后，作者利用扩散序谱（diffusion-ordered spectroscopy, DOSY）研究了这一聚合体系的机理。引发剂PBLG-NH2和单体BLG-NCA在二氯甲烷中和18-冠-6混合，导致两者的扩散速度明显降低，说明和冠醚发生缔合。如图4所示，模拟计算表明冠醚能和单体、引发剂末端形成复合物，拉近引发剂末端羰基和单体NH之间的距离，达到加速链增长的目的。
图4. 反应过程的动力学模拟
综上所述，作者在低介电常数的溶剂中实现了冠醚加速BLG-NCA等的超快聚合，减少了链终止、链转移等副反应。同时，使用末端具有α-helix的大分子引发剂能有效提高引发效率，降低分子量分布。
作者：LXY 审校：ZZC
DOI: 10.1038/s41467-020-20724-w
Link: https://www.nature.com/articles/s41467-020-20724-w