近红外光响应的纳米系统用于低温热疗与肿瘤微环境活化的免疫联合治疗
研究内容简介
Composition/structure of R848@NPs and mechanisms by which they activate immune cells in tumor microenvironment.
通常癌症疫苗通过打入肿瘤的抗原来引起长效性的T细胞免疫反应，是破坏肿瘤细胞并防止癌症复发及转移的一种治疗方式。目前多数正在开发中的癌症疫苗，都是利用确定的肿瘤抗原片段去进行制造，其所引起的抗肿瘤免疫记忆效果远不如将整颗肿瘤打碎所制成的疫苗。然而全肿瘤细胞疫苗的制造不仅成本高也很费时，更重要的是肿瘤抗原在患者间存在有高度突变的异质性。近来的研究指出传统的治疗方式例如化学治疗、放射治疗或是热疗法，可以直接在患者身上将肿瘤转变成原位疫苗引起免疫反应。利用光热转换纳米粒子吸收近红外光使局部组织快速升温来杀死癌细胞是一种常见的治疗方法，然而为了使肿瘤完全消融，往往需要将温度升到55℃以上。在如此高温的情况下，不仅可能会严重伤害到周围的健康组织，也会破坏肿瘤微环境中的免疫细胞(例如抗原呈现细胞及T细胞)，影响后续的抗肿瘤免疫反应，而无法有效预防癌症的复发和转移。
本研究利用聚苯胺-共轭乙二醇壳聚醣（polyaniline-conjugated glycol chitosan, PANI-GCS）负载免疫调节剂R848的纳米系统(R848@NPs)，来进行癌症的低温热疗及免疫联合治疗。疏水性聚苯胺（PANI）可以经由氧化聚合接枝在亲水性乙二醇壳聚醣（GCS）上，形成一个两亲性高分子，并且在水相环境中自组装形成纳米微粒。当接枝上的聚苯胺照射近红外激光时，可以做为一个局部的纳米热源，进行低温热疗(≒44℃)来破坏肿瘤细胞。此温度不仅不会伤害到周围的健康组织，这些局部高温的区域也会有较多的免疫细胞浸润，可以与多元的肿瘤抗原产生充分接触；同时，所负载的R848可以促使树突状细胞释放出发炎相关的细胞因子，进而活化下游的专一性T细胞免疫反应。透射电镜图片显示，R848@NPs的直径大约为170纳米，该纳米粒子尺寸可以被骨髓来源树突状细胞（BMDCs）有效内化，使得树突状细胞表面上的共刺激分子CD80及CD86的表达水平显著提高。体内实验结果显示，进行低温热疗和免疫联合治疗的小鼠，可被诱导产生长效性的抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤生长，复发和转移。综上，利用此纳米系统将患者自身肿瘤转化为抗原，在原位产生肿瘤疫苗，有望作为个性化免疫治疗。论文共同第一作者为清华大学化学工程系的博士生陈柏铭和博士后潘玟伃，清华大学化学工程系的宋信文教授以及台大医院新竹分院骨科部的贾维焯医师为该文章的共同通讯作者。
新竹清华大学化学工程系宋信文教授：教授，现任新竹清华大学化学工程学系特聘讲座教授，并担任美国医学与生物工程会士、国际生医材料会士、亚太材料科学院院士。主要从事纳米生医材料、药物释放载体、心肌组织工程和再生医学等领域的研究。相关成果以通讯作者在国际主流刊物Advanced Materials, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nano Energy, Journal of the American Chemical Society, ACS Nano, Angewandte Chemie International Edition, Nature Communications, Biomaterials 等期刊发表论文260余篇，他引1.5万次, h因子70，并获得120多项发明专利。目前应邀担任Biomaterials副主编及Journal of Controlled Release, Advanced Healthcare Materials等国际著名学术期刊的编委。
课题组主页：
https://hwsung.wixsite.com/hwsung
台湾大学医学院新竹分院骨科部贾维焯医师：近年来主要从事生医材料/药物释放与其在肿瘤和发炎性疾病的治疗等方向的研究。以一作或通讯作者身份在Journal of the American Chemical Society, Angewandte ChemieInternational Edition, Biomaterials, Advanced Healthcare Materials等国际主流期刊上发表论文20余篇。
论文信息
Paper information
Po-Ming Chen#, Wen-Yu Pan#, Cheng-Yu Wu, Ching-Yen Yeh, Chiranjeevi Korupalli, Po-KaiLuo, Chun-Ju Chou, Wei-Tso Chia*, Hsing-Wen Sung*. Modulation of tumor microenvironment using a TLR-7/8 agonist-loaded nanoparticle system that exerts low-temperature hyperthermia and immunotherapy for in situ cancer vaccination. Biomaterials 2019, 119629.