来源：Biomaterials
图1：肿瘤衍生外泌体膜修饰的序贯释药、级联增强活化的仿生前药纳米粒的制备及抗乳腺癌转移原理示意图。肿瘤的重要器官转移占肿瘤死因的90％，循环肿瘤细胞（CTCs）在肿瘤转移中起着重要作用。化学疗法作为肿瘤治疗的一般方法很难清除CTCs，因此小分子化疗药物对转移的抑制作用有限。已有研究证明CTCs在血流中相互聚集，以延长存活时间并在重要器官构建转移灶，这种同源聚集是由CTCs膜上过表达的结合蛋白之间的高亲和力相互作用介导的。外泌体是40-180 nm大小的细胞外囊泡，由各种类型的细胞广泛分泌，包括肿瘤细胞，免疫细胞，干细胞和内皮细胞等。它们在长距离和短距离的细胞间通信中起着至关重要的作用。有研究在肿瘤来源的外泌体膜中发现了各种特定的表面粘附分子，它们介导了对同源肿瘤细胞的靶向，同时外泌体膜上高表达的CD47蛋白可以帮助外泌体逃脱巨噬细胞的吞噬作用。据我们所知，此前还没有外泌体膜包被仿生纳米颗粒靶向清除CTCs并抑制肿瘤转移的报道。外泌体膜修饰的策略可以帮助纳米粒子规避巨噬细胞的吞噬作用，并靶向原发肿瘤，识别CTCs。由于肿瘤细胞中活性氧（ROS）的过量表达，近年来，旨在实现肿瘤特异性活化的ROS响应性前药策略发展迅速。但是，肿瘤细胞中的内源性ROS水平不足以及肿瘤异质性严重阻碍了前药的快速有效激活。已有多种ROS扩增策略（包括协同光动力疗法，借助芬顿反应，与葡萄糖氧化酶共递送等）用于增强ROS响应前药的生物活化。在这项研究中，ROS响应前药可以通过共载的葫芦素B介导的ROS级联扩增增强活化。葫芦素B是一种从葫芦科植物中提取的四环三萜类分子，通过下调FAK / MMP信号通路抑制乳腺癌的粘附，迁移和侵袭。此外，葫芦素B可介导各种肿瘤细胞系中快速大量的ROS生成，有助于其抗肿瘤和抗转移活性。
图2：（A）用各种制剂治疗的原位MDA-MB-231-luc荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。（B）各组原位MDA-MB-231-luc荷瘤小鼠的肿瘤重量。（C）治疗后解剖出的肿瘤图像。（D）不同制剂治疗后剖出的肺的离体生物发光图像。（E）治疗结束后肺部的Bouin's固定液染色图片以及肺部和肝脏的H＆E切片染色结果。红色圆圈显示可见的转移部位，黄色和红色箭头分别指出了肿瘤的肺部和肝脏转移。（F）治疗过程中小鼠的体重变化情况。在此，我们将ROS敏感的单硫醚键连接的紫杉醇-亚油酸前药（PTX-S-LA）和葫芦素B共同封装到PEG-PCL聚合物中制得双载药胶束，并进一步用肿瘤细胞衍生的外泌体膜修饰，制备外泌体样序贯活化仿生前药纳米平台。该制剂不仅有效地靶向原发肿瘤，而且特异性捕获清除CTCs，从而显著抑制了肿瘤转移。细胞摄取后，纳米粒将首先释放出葫芦素B，从而通过FAK / MMP信号通路调节显著阻断癌细胞的粘附，迁移和侵袭并抑制肿瘤转移。同时，释放的葫芦素B增加了肿瘤细胞中的ROS水平，级联促进了PTX-S-LA前药的活化，起到一石二鸟的作用。该制剂表现出了出色的CTCs靶向能力、增强的前药活化、延长的体内循环时间、更多的肿瘤蓄积和更深的瘤内渗透，在原位和异位MDA-MB-231肿瘤模型中均表现出出色的原发性肿瘤抑制和抗转移活性。本文将肿瘤衍生外泌体膜介导的CTCs清除和序贯释药、级联增强的前药生物活化整合到独特的仿生纳米平台中，作为有临床转化前景的二合一纳米治疗平台，为抗乳腺癌转移提供了全新策略。沈阳药科大学无涯创新学院药剂学研究生王开元和叶皓为论文的共同第一作者，沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授为论文的通讯作者。沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授：孙进教授基于生物药剂学基本原理和制剂新技术进行创新药物和制剂的设计、评价和应用。主要科研成果包括：（1）基于药物转运体设计创新前体药物，提高药物的口服“成药性”；（2）设计“成药性”高的小分子前药自组装纳米制剂。辽宁省“药用辅料和包材工程技术中心”和沈阳市“生物药剂学重点实验室”负责人，入选了国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部“中青年科技创新领军人才”和教育部“新世纪优秀人才支持计划”，荣获2018年辽宁省优秀专家等称号。
论文信息：Kaiyuan Wang, Hao Ye, Xuanbo Zhang, Xia Wang, Bin Yang, Cong Luo, Zhiqiang Zhao, Jian Zhao, Qi Lu, Haotian Zhang, Qiming Kan, Yongjun Wang, Zhonggui He, Jin Sun*. An exosome-like programmable-bioactivating paclitaxel prodrug nanoplatform for enhanced breast cancer metastasis inhibition. Biomaterials 2020, 120224.
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