药物研发变局：我不是药神，AI是药神吗？ | 甲子光年

“未来的头部是背后掌握大数据的企业，而不是只会产药的企业。” 

采访、撰文：一苇 编辑：火柴Q

设计：火柴Q  微信公众号：甲子光年（ID：jazzyear）

「甲子趋势」No.22

1985年，当达拉斯电工Ron Woodroof用啤酒送服下两片AZT（齐多夫定）后，奇迹并没有发生，他体内的HIV病毒仍在蔓延，而且病情更加恶化......这是电影《达拉斯买家俱乐部》中的一个桥段，当时美国没有治疗艾滋病的有效药物，直到1996年，雅培（Abbott）公司经10年研发的抗艾“神药”Ritonavir（利托那韦）上市，大幅提高了艾滋病患者的存活率——两年内，美国HIV相关死亡人数从每年的50000人下降到约18000人。

正当美国患者们在互助会里彼此拥抱鼓励之时，药却出了岔子。

1998年，Ritonavir上市两年后，被发现晶型发生转化，药物性质随即改变，其生物有效性大大降低。雅培不得不召回所有产品、清空生产线，重做晶型研究、制剂开发等一系列工作，前后经济损失超过 2.5 亿美元，雅培成了“哑赔”。

在事后接受FDA（食品药品监督管理局）的问责时，雅培的首席科学官硬着头皮挤出了一句真心话：“药物的多晶型现象就像自然界的龙卷风一样，是不可预测的状况。”

“龙卷风般不可预测”，这就是制药行业面临的长期困境：它由生物学假说驱动、以试错为主，效率低下。这直接导致制药行业具有投入高、风险高、周期长、门槛高的特点。

但现在，改变正在悄悄发生。

从2014年到2017年，中国集中涌现了晶泰科技、零氪科技、寻百会、深度智耀、智药科技等新型医药科技公司，原本高壁垒、格局相对稳定的制药行正迎来变局，以大数据、AI为代表的新兴科技正在着力提升制药环节的效率。

「甲子光年」采访了中国药物研发科技公司、专注生物科技和医疗领域的投资人、药物研究机构等多方角色，以探究这一“变局”背后的深层逻辑、机遇和影响。

我们看到的新局面是：新技术公司各持所长、从不同环节切入，并努力向上下游迫近；研究机构搭建技术平台自组公司；传统药企嗅到风向，谋求合作、收购；投资机构跃跃欲试而又冷静克制。

在大众看不到的研究室、谈判桌上，手握新技术的拓荒者们，正试图在药物研发的不同环节跑马圈地。

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便宜不了的药价

上映12天后，《我不是药神》票房突破25亿，整个中国也陷入一场大讨论：为什么药这么贵？

巧合的是，根据以医科闻名的美国塔夫茨大学2016年的数据，新药研发的平均成本也是25亿多——不过是美元。《我不是药神》的电影从剧本到成片花了3年；而药企要做出一款新药，则普遍需要10到15年，而且成功与否还不一定。

根据生物技术创新组织（BIO）的数据，每5000到10000个进入研发管线的候选药物，最终能被FDA批准上市的不到10个。且在10种上市药品中，只有2种取得的收入可以覆盖研发成本。

高投入、高风险、长周期，这直接导致药企研发成本高昂，药价便宜不了。

现行的药物发现流程是这一切的根源。

这套研发流程大致可以分为“药物发现（包括靶点筛选、先导化合物筛选、先导化合物优化）→临床前研究→临床研究（分为I期、II期、III期）→新药申请→批准上市”→药物上市后检测6个阶段。

“药神”电影中治疗慢性粒细胞白血病的“格列宁”原型，瑞士诺华制药公司（Novartis）研发的“格列卫”就是一个典型的案例——从1960年发现作用靶点“费城染色体”，到2001年5月被美国FDA批准用于治疗，格列卫的问世跨越了40余年，诺华前后投资超过50亿美金。

仅仅是从发现靶点到找到致癌机理，格列卫的研发团队就花了10年。此后，研发人员还要在成千上万种组合中找到合适的化合物，开展动物实验和I期、II期、III期人体临床试验。每一环都是难关。

格列卫还算幸运，作为一款特效药销售多年，成了许多病患的刚需。

其他很多药就没这么好运了。2017年，Tenax Therapeutics公司研发的一款针对低心输出量综合征（LCOS）的药物就不幸在临床III期时失败，功亏一篑。这直接导致Tenax股价一天内暴跌76%，从1.95美元跌至46美分，其CEO也在2017年4月辞职。

整个行业的不确定性，使少数成功的药，不得不养着那些不成功的小兄弟，药价进一步抬升。

近年来，制药行业还出现了一个新变化：明显的收益率递减，财大气粗的大药企也很难承担这套研发体制了。

据德勤在2017年的统计显示，2010年全球16家头部制药企业共有233个新药项目处于临床研发后期，总资产约为1.54万亿美元，到了2016年，这两个数字分别增长到376个和1.7万亿美元。但研发回报率却在持续下滑，从2010年的10.1%下降到2016年的3.7%。

这又进一步加剧了高药价。今年以来，美国各制药巨头纷纷抬高药价。本月初，辉瑞公司对外宣布要大幅度上调100种处方药价格，其中包括降压药络活喜和肺癌治疗药物赛可瑞，影响全球亿计患者。

根据汤森路透的一项调查，美国每年的医保投入高达2.2万亿美元，占全国GDP的15%，但仍有15％的美国人口享受不到这项福利。美国总统特朗普忍不住在推特上开腔炮轰辉瑞：“他们应该为自己的行为感到羞愧。”

高药价下，“大病致穷”是世界难题。天下苦药价久矣。

AI再一次被推到风口浪尖，药企、患者、政府都在期待新技术带来效率提升。

这一次，AI能不负所望吗？

突然火热的赛道

仅在2018年7月，就连续有药物研发领域的科技公司零氪科技和国际原创新药研发企业亚盛医药分别宣布获得10亿元D轮融资和10亿元C轮融资。新一轮融资后，零氪科技宣布自己成为独角兽，亚盛的估值则预计达到40亿元，比去年翻了8倍。

从2014年到2017年，在本来格局相对稳定的制药行业，出现了商业新动向，主要表现为：一、新公司集中出现，资本敢投了；二、大型药企和新的AI、大数据技术公司之间展开频繁合作。

新公司中，国外的有： Atomwise（2012）、BenevolentAI（2013）、Insilico Medicine（2014）等；国内则有晶泰科技（2014）、零氪科技（2014）、寻百会（2016）、深度智耀（2017）、智药科技（2017）等。

原本不怎么投制药环节的中国VC也开始加码这个赛道。如寻百会在2017年10月获得线性资本等机构千万级天使轮投资。深度智耀在2017年12月获真格基金数百万美元Pre-A 轮投资。今年1月，人工智能制药公司晶泰科技获得了来自腾讯、谷歌的1500万美元B轮投资。

2017年，也是大药企和这些新技术公司合作案例的爆发之年：Berg Health与阿斯利康、Numerate与武田制药、Exscientia与赛诺菲、Exscientia与葛兰素史克纷纷开展合作，所披露的金额规模都在千万美元和数亿美元级别。

为什么AI+药物研发突然热起来了？

其实这不是药企第一次把希望寄托在新技术上。由于药物研发效率低下是行业的长期痛点，所以每有看起来能带来改变的新技术时，药企都愿意一试。

具体到如今被寄予厚望的AI技术上，“技术端”和“行业端”的变量共同促进了赛道变热。

在技术端，AI技术正进入商业化落地的爆发期。

这一轮AI技术的突破主要是机器学习、深度学习，它能显著提高对数据、信息的处理效率，部分替代繁琐的人工。以深度智耀为例，这家公司的思路是通过自然语言处理（NLP）技术，让机器分析、阅读大量理化数据、期刊文献成果、临床数据等，以发现可能的突破口，如新的药物靶点、先导化合物结构等。

目前，深度智耀主要切入的是AI驱动的药物靶点发现，药物设计、药物筛选、药物合成、临床研发一体化系统，以及新药研发预测决策大脑。AI药物合成已经有世界领先的原型。

行业端的变量则是，中国的整个医药行业正在发力“新药研发”和“原研药”。

根据中国知识产权网的数据，2010年，中国的7346家制药企业中，90%以上是仿制药生产企业。但近年来，随着一系列政策和市场的变化，对追求更高价值的头部药企来说，仿制药的路子走不通了。

转折点之一是2016年3月，国务院出台的关于仿制药的“一致性评价”新规——仿制药必须证明在药效、质量等各个方面，与原研药一致，才能有资格推向市场。关注医药行业的投资人Mary告诉「甲子光年」，过去做仿制药的中国药企，想要通过临床审批其实并不难，只要拿到一个配方，两年就能申请上市，这就有了“国产药吃一把也赶不上进口药吃一片”的现象。现在一致性评价的落地，无疑会逼迫本土药企更关注研发环节，对专业研究机构、研究型平台公司的需求也会增多。

一打一拉，激励新药研发的政策也在陆续出台。从2015年的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》到今年6月的《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项的通知》，都在鼓励药物研发的创新。

同时，通过多年的积累，中国的生物医药领域的人才池得到了扩充。2012-2016年，中国的生命科学领域的SCI(科学引文索引)论文发表数达到世界第2位，仅次于美国。在含金量更高的统计指标数据库ESI“高被引作者”中，中国作者的数量也从1996年的3位增加到2006年的7位，再增加到2016年的170多位。

关于人才的一个特殊利好消息是部分跨国药企出于节约开支等需求裁撤了中国研发中心，向市场释放了人才。如2017年9月，GE中国研发中心部分撤出。此前，诺华也解散了中国生物制剂部门。

由此，中国的整个医药研发市场正出现新变化：

根据西南证券今年4月的一份行业报告，国内新药IND（2007版化药注册分类1、2和国际多中心临床试验申请）数量正逐步增加，近4年均超300件/年，其中约2/3由国内企业申报。

生物医药类公司的资本市场热度随之上升。据动脉网统计，2014年以来，中国新药领域发生融资323起，总融资额约320亿元，平均单笔融资金额接近亿元，催生出了信达、盟科、歌礼、百济神州这样的头部药企。这也自然带动了相关创投市场的火热。

医疗旅游公司康安途的转型是市场风向变化的一个缩影。2015年，从中科院上海生命科学研究院博士毕业的杨晨创立了康安途，做了件和药神里的“程勇”相似但合法的事：带病人去印度旅游，购买仿制的丙肝特效药“索菲布韦”。

而到了2017年，看到迅猛发展的AI技术和整个市场的变化，杨晨与计算机辅助药物设计专家黄韬共同创立了新科技公司智药科技，目前已获千万级天使轮融资。

各有所长的玩家

目前市场上主要有三大类玩家——初创医药科技公司、药物研究机构和大型药企。

其中，初创公司各有业务切口，分别在药物研发的不同环节谋求突破，从最初切入环节看，按照药物研发的流程从前到后，「甲子光年」接触到了聚焦靶点和化合物筛选的寻百会；专注晶型预测的晶泰科技；侧重临床试验的零氪科技和用AI赋能靶点发现、药物注册申报，服务药物上市“最后一公里”的深度智耀。

这些公司都是从药物研发的某一个细小环节切入，并逐渐向上下游拓展业务，它们并不生产药，而是向大型药企或医疗机构提供技术（平台）服务。

深度智耀成立于2017年9月，创立刚9个月，就已拥有20多家客户，其中包括超半数的中国区跨国药企，以及国内一线创新型药企。目前已落地的产品有基于机器学习的注册资料翻译、注册资料写作和药物安全警戒等。

深度智耀CEO李星曾在强生等知名跨国药企的新药开发部门任职超过12年。她告诉「甲子光年」，许多药企仅在完成一个eCTD (药品电子技术通用技术文档)上就要花费很多人力、财力成本，而使用AI技术则可以把原来3个人5天的工作量减少到1个人5小时的工作量，效率获得百倍级提升。

不过，深度智耀的“野心”不止于此。李星认为AI技术最终会在药物研发全流程中都发挥作用，所以深度智耀也正在建设“全球最大的新药研发的知识图谱”，这是药物研发的底层能力。

未来的理想状态是，知识图谱能把实验室的理化数据、期刊文献里的研究成果、临床数据等不同种类的数据联通并整合，最终产出有价值的决策。

比如目前全球有7000多种罕见病，如果靠人去查文献，可能得看3到6个月，而用AI建立知识图谱，则可以帮助国内药企去快速获取到先进经验。前期研究时长可以从几个月缩短到几小时。

“我们打算用3到5年时间，用AI辅助新药研发的全流程。从药物靶点发现到化合物的筛选，再到动物模型、I-III期试验，全流程。”李星告诉「甲子光年」。

成立于2014年的晶泰科技找到的行业切口则是晶型预测，主要涉及先导化合物的优化环节。

让雅培公司损失了25亿美元的Ritonavir就败在晶型上。相同的化学构成下，不同晶型却在溶解度、稳定性、毒性方面千差万别，这是构成药物研发的“高风险”、“高不确定性”的重要原因之一。

晶泰科技的做法是通过量子物理算法、人工智能算法和云计算的三大核心技术，在早期就对影响药物性质的晶型特点做出比较准确的预测，帮助药企在早期遴选最容易成功的分子候选、晶型、固相以及研发路线，从而降低风险最低的路径，加速进程。

“就药物晶型预测的效率而言，我们的计算如果全速跑的话，可能几个小时就能把别人做几个月都还搞不定的实验算出来了。”晶泰科技企业传播总监王汝予告诉「甲子光年」。

依托美国哈佛大学刘小乐教授实验室的寻百会公司则把目标对准商业价值极高的“靶点发现”。

一个明星靶点的诞生，往往连结着后续一系列的巨资投入和最终“九死一生”成功上市的特效药。比如PD-1抑制剂（一种针对癌症的药物靶点），从这个靶点出发，已有5款“抗癌神药”在欧美上市。 

寻百会希望把刘小乐实验室的CRISPR 全基因组筛选技术，应用于发现新靶点、生物标记物以及构建新型联合疗法。寻百会CEO肖腾飞告诉「甲子光年」，目前他们的技术平台已筛选出12个原创靶点，实验过程的每一步都有质量控制（QC），这有利于推进肿瘤治疗方法的研发速度和准度，同时加快肿瘤治疗药物开发产业的研发效率。

零氪科技的思路和以上3家公司不同。深度智耀、晶泰科技和寻百会都有很强的研发属性，团队以研究者为主。而零氪科技在成立三年多的时间里组建了一支横跨“医学、科研、技术、产业服务”的超千人的团队，为医疗机构、行业监管部门、各级政府以及医药产业、保险机构等提供大数据整体解决方案。

在药物研发阶段，零氪科技主要切入临床试验环节。零氪已与全国超500家综合及专科三甲医院、900多个科室展开合作，基于其真实世界（RWS）数据库，零氪形成了广泛的医院覆盖网络和以电子病历（EMR）数据为驱动的患者招募体系，可以有针对性的筛选出有特殊临床指标的患者群，及时跟踪新发患者。

「甲子光年」从零氪科技方面获悉，他们采用RWS进行新药临床研究，可使整个临床试验成本降低30%，数据录入成本也降低了40%，从而降低企业试错成本，提高执行效率。

体制内的药物研究机构也在跃跃欲试，寻找新商业机会。

上海药物研究所苏州成果转化中心正在搭建自己的大数据平台，并有计划基于该平台成立自己的公司，谋求商业合作。转化中心办公室主任谷刘园告诉「甲子光年」，药研所本身也是一个服务性平台，在制剂、代谢，安全性评价等方面向全国药企提供支持。目前药研所承接了全国头部药企如恒瑞、豪森等30%-50%的基因、代谢、制剂等研究工作。

“不管是一般企业还是创新企业，在药物研发过程当中，不可能一家企业把链条上所有的事情全部做完。临床前的研究，除了自己做实验室评估之外，其实大部分的项目都是药物所来做的。”谷刘园说。

第三类玩家是大药企。如前文分析中国整体医药市场时所述，大型药企正在从过去的仿制药模式转向加投原研药的模式。

根据西南证券的数据，国内主流药企的研发投入占营业收入的比例已经逐步提高到5%以上，而恒瑞医药与复星医药占比已经超过10%，2017年恒瑞的研发投入达到17.59亿元，复兴医药则为15.29亿元。。成立于2011年的百济神州，目前已有4个用于肿瘤治疗新药品种进入临床试验。金斯瑞生物科技的BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，临床病人数和试验结果均是世界第一。

从公开资料来看，国内这些大药企在接入AI技术时，主要是靠合作和投资。如今年6月，药明康德投资了用强化学习和生成对抗网络（GAN）进行分子发现的Insilico Medicine。

总结来看，AI在药物研发环节的作用主要集中在前临床阶段。利用AI技术除了加速研发时间、节约资金，还可以降低后续临床试验的失败概率。

在云计算和专用超级计算机的帮助下，人们期待AI可以代替科学家的个人的灵感和运气，提前预测药物候选的ADMET（药物的吸收、分配、代谢、 排泄和毒性），预测化合物不良反应，并评估通过人类临床试验的可能性，缩小后期实验范围，降低临床失败概率。

TechEmergence的研究报告曾指出，借助AI（主要指机器学习）处理海量医学数据，可将新药研发的成功率从12%提升至14%，这可为整个生物制药行业节省数十亿美元。

并非“颠覆性”的AI

但在「甲子光年」接触过大量从业者和投资人后，我们看到，AI技术对药物研发流程尚不具有“颠覆性”的改造作用。目前的流程主要是由生物科学的基础决定的，AI技术的价值则在于提升各环节的效率。

而且在能否大幅度提升效率上，AI也面临着不小的挑战。

首先是数据量不够。

以AI的一个重要应用方向无人驾驶做对比，相比单纯的视觉和语音识别，开车已是一个复杂行为，但对大部分人类来说，它是可学习、可掌握、可实践的“熟练动作”，行业和整个社会也积累了大量关于开车的规则、数据和案例。AI，主要是机器学习，正是靠给算法“喂”大量数据来完善功能，自我迭代。

但根据《自然药物研发评论》（Nature Reviews Drug Discovery）2016年的数据，在被FDA批准的1578个药物中，总共涉及的靶点数是667个。成功的靶点、化合物、晶型是很稀少的，并不构成“大数据”。

可能马上就会有一种反驳的声音：但失败的靶点和化合物成千上万，这不是大数据吗？这就涉及到有关数据的另一个问题——数据质量。

在AI技术的应用相对成熟的领域，都需要做一系列的数据清洗和标注工作。而药物研发领域涉及的数据极为复杂、难以判别，海量的文献同时意味着质量参差不齐，可能存在相当多的不可重复的实验数据和结论，对数据进行结构化的难度就很大，这会大大影响筛选结果。

“原创的全新靶点对数据数量和质量的要求极高，也需要合作企业有尝试风险的勇气。”寻百会CEO肖腾飞坦言，部分国内药企目前的理念仍相对保守，所以寻百会的合作方都是国内外大药企如诺华、辉瑞、BMS等，这些公司为争做行业龙头，对原研药的需求迫切，所以更愿意为原创靶点买单。

数据量不够，导致算法“喂不饱”；数据质量堪忧，导致算法可能被喂了“垃圾食品”——这是当前AI在药物研发上面临的困局。

归根结底，这因为人类里最顶尖的头脑都尚未彻底搞清新药产生的复杂机制，所以即使有数据，对数据的认知和认知也不足。制药可不像开车、弹琴、操控音箱，它不是“熟练动作”；每一个新药的研发，都是人类对未知领域的突破。

普华资本投资总监李杨举了个例子，“中国创新药和仿制药的比例到底是多少，在创新药研发过程中，有多少备选物是可以通过大数据提高它的筛选效率，这些认知、标准可能还在磨合当中，我们很期待优秀的项目出现，但是也会比较谨慎。”

在生物技术短期内尚无突破的情况下，各玩家都在围绕数据布局，他们主要在做两件事：获取数据和理解数据。

目前创新医药科技公司和获取数据的途径主要有三种：开源数据库；自身技术平台产出的数据；与其他公司、机构合作项目获取的数据支持。

以寻百会的为例，后两种途径都有涉足。

寻百会所主打的高通量基因筛选平台，则是通过实验产生数据，然后通过生物信息学对数据进行学习，从而改进实验方法生成新数据。

肖腾飞表示，目前寻百会还处在数据积累阶段，尚不涉及优化或改进。为积累数据，寻百会正积极和国外一线比如BMS接触。如果合作顺利敲定，寻百会或分享BMS的部分优质数据资源。

“未来的头部是背后掌握大数据的企业，而不是只会产药的企业。”寻百会CEO肖腾飞告诉「甲子光年」。

新玩家如果想在药物研发领域“跑马圈地”，先要完成数据的原始积累，然后进一步优化系统和算法，再继续产出新的优质数据，形成一个良性闭环，才有向上下游拓展业务的资格。

机会在于，目前医药行业还没有这样的公司。肖腾飞认为“能实现这个目标的一定是大数据公司而不是药企”。

未来格局的三个方向

理解了AI的挑战和数据的重要性，就不难看出“AI技术+药物研发”的未来路径。

首先，大药企、医院等医疗机构会和新技术公司之间产生更多合作。

如上文所述，2017年，市场已经见证了集中爆发的合作潮流。合作的逻辑在于，大型药企积累了大量的数据，但是缺少挖掘数据的新技术；新技术公司则正好能补足这个短板，二者各取所需，各有擅长。

中电健康基金副总裁侯陈昊告诉「甲子光年」，一些传统药企相对缺少新技术药物研发方面的人才，但未来在创新领域的投入会加大，这对很多CRO（合同研究组织，以合同形式为大型药企提供研究服务）企业，以及初创团队来说都是很大的机会。

其次，随着初创科技公司数量增多，以及与药企的合作逐步深化，更开放的数据环境可能成为潮流。

美国医药科技公司Numerate的CEO 兼总裁Lanza在与药明康德公司进行对话时表示，“制药公司需要进一步公开数据。这并不是说要分享他们目前正在开发的最热门靶标的最新数据，而是指共享可用于预测未来药物开发失败的几百万个数据点。”

晶泰科技CEO马健曾说：“如果海量数据能开放共享，那么计算密集型的研发将事半功倍。”

在国外，创新科技公司、药企、研究机构这三者之间有较强的合作机制，把很多在药物研发不同环节有所建树的企业结合到一起，以最优资源配置，最高效地产出一种药，各机构之间共享相对开放的数据。未来国内也可能形成相似的合作机制。

最后，AI可能成为未来新药研发的必要工具，数据能力、AI能力成为各药企未来竞争的关键。

即使AI不是颠覆性的技术变量，但只要AI工具真能提升效率，它就会成为药企标配，因为缺乏这一能力的药企会由于效率问题而面临巨大的竞争压力。

2017年，是大型药企和AI药物研发公司合作的爆发年，也是一场耗时30年，被无数人寄予厚望的靶点竞赛的悲壮终点——它再次说明了传统的药物研发流程的高风险、低效率。

上世纪80年代末，胆固醇酯转运蛋白（CETP）一经发现便成了明星靶点，由于在血脂双向调节方面作用突出，CETP被视为研发特效降脂药的黄金种子。

但随着临床开发的不断推进，CETP最终变成药物的希望越来越渺茫。辉瑞在2006年首先退场，止步关键III期研究，8亿美元付之东流。罗氏在2012年，礼来在2015年也相继放弃开发。只剩“最后的武士”默沙东对CETP不离不弃。

到2017年6月，默沙东以CETP为基础研发的anacetrapib终于来到了30000人大型III期临床研究的终点，媒体兴奋地打出“豪赌成功”的标题。不过4个月后，由于anacetrapib可能会在脂肪组织蓄积，引发不良反应，默沙东最终放弃了向FDA提交上市申请。

CETP花30年演绎了一部“罗曼蒂克消亡史”。这有点像赌石，不到完全切开，不知生死成败。

旧传奇徐徐落幕，新故事娓娓道来。

《我不是药神》的结尾，程勇站在法庭上，没有做任何自我辩护。他对法官说：“犯的错我都认，只是看到病友们心里难受，但我知道一切都会好起来，希望这一天早点到来吧”。当新技术得以真正帮助降低药研成本和不确定性时，再进一步，当生物科技理论出现突破时，这场戏的终章也许不会再是单纯的“希望”。

END.

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