化工过程放大，从烹饪说起！

本文作者Devin，现为加拿大滑铁卢大学在读博士，研究方向为疫苗生产的建模、优化与过程控制。推荐大家去关注学长的知乎专栏：“过程系统工程学习笔记”————https://zhuanlan.zhihu.com/chemicalengineeringnotes

这是一份东坡肉的食谱：

猪五花肉850克，八角3枚，冰糖25克，绍兴黄酒300毫升，酱油25克，香葱80克，大葱80克，生姜100克。

如果有一天，家里来了来了很多客人，买了1700克的肉，其他辅料需要相应放多少呢？

生活经验告诉我们，一般可以成比例地放调料。850g肉×2=1700g肉。所以其他调料都相应扩大两倍就好了，比如生姜就放200克。但为什么可以成比例放呢？

制药工艺放大的书（Pharmaceutical process scale-up）中，作者讲述了一个有趣的故事，作者发现了两本烤火鸡的食谱：

一本食谱上写，烤火鸡的时间是每磅肉20分钟，即烤制时间t与火鸡质量m成正比，可以写成  ，这和我们的生活经验是一致的，成比例地方大，数学里叫线性关系。另一本食谱上写，烤制时间t与火鸡质量m的0.6次方成正比，即  ，不是线性关系。

现在假设火鸡的质量翻倍，按第一本食谱，烤制时间翻倍即可；如果是按第二本食谱，烤制时间变为  倍。哪一本食谱的结论更好呢？既然这个专栏是关注流程工业，让我们就用化工原理里面的传热学知识，粗略分析下两本食谱的可靠性。

书上给了一种分析方式，这里用另外一种方式（两种方式是等价的）：烤火鸡时，如果不提高烤箱温度，那么烤箱能够提供的热量Q正比于烤的时间t，即 。但是因为受热面积A影响，同样的热量供给Q，受热面积大，单位时间内温度升高反而小，即  。要保证烤的效果一样（比如外焦里嫩），就是保证内外的差不多，烤的时间需要随着面积的增大而增大，即 。

让我们来估算下，受热面积和质量之间的大致关系。因为质量翻了两倍，密度不变，所以体积翻了两倍。体积跟长度一般是三次方关系，比如正方体，棱长变长10倍，体积变大1000倍，典型的三次方关系。所以体积翻两倍，长度差不多是开三次方， ，即长度差不多变为1.26倍。受热面积跟长度是平方关系，所以  。所以火鸡质量变为两倍时，受热面积没有变大两倍，大概只变大了1.58倍。按照上面的关系，烤制时间应该扩大1.58倍。而1.58倍更接近第二本食谱的1.5倍，所以第二本食谱更符合传热学的观点一些。这个分析的核心目的是保证一样。实质上是某种程度的“温差”，保证火鸡肉的外焦里嫩，就是保证火鸡肉内外的温差是相似的，而不随质量变化而变化。

东坡肉的例子和烤火鸡的例子，说明了什么？

自然界的过程，大多都有一定程度的非线性。用我们熟知的话说，就是“量变引起质变”。当量在一个很小的范围发生变化时，看不到现象上剧烈的变化。但是当量变足够大时，我们看到的是现象的根本不同。有的时候，这个“量”对于不同的过程也是不同的，有的量非常敏感，有的量非常惰性。这种比较敏感的量，对应的就是强非线性过程；非常惰性的量，对应的就是弱非线性过程。如下图所示：

对于弱非线性过程，完全可以用一条直线去近似很大的区域，东坡肉调料量的放大就是这样的例子（这就是微积分最基本的想法）。但是对于强非线性过程，要么在局部用直线近似，最好能找到全局的非线性变化规律。烤火鸡的时间随鸡肉的量的变化，就是通过找到这个非线性的公式来解决的。如果这个烹饪效果与质量的非线性弱，那么采取经验的线性放大问题不大。

化工过程跟这个烹饪的过程是非常像的，也具有很强的非线性，热量、质量、动量间还相互依赖（耦合）。当我们把工艺人员设计好的合成路线或者分离路线，从实验室瓶瓶罐罐的级别，放大到几十吨的规模时，这种量变所产生的的质变是剧烈的。所以往往会看到不一样的特征，比如反应变得很慢，混合变得十分困难等等意想不到的现象，而这些现象可能会阻碍生产、降低效率等。所以放大对化工十分重要。我之前的文章中，用大锅菜和一盘菜的炒制对比过，炒大锅菜是十分困难的。

化工过程怎么去放大比较好呢？工业化初期，人们觉得保证一些关键变量的比例不变来放大是准则，称为相似准则。比如要放大一个搅拌的反应过程，人们觉得要保证反应器的高度和宽度维持一定比例。这就是几何相似。搅拌桨的倾角这些跟几何相关的参数不变，都可以算作几何相似。后来人们又提出了时间相似，运动相似，动力相似。比如研究药品过期的时间可能需要几年，但在高温下过期时间就很短。这种时间与温度的关系，就被总结成时间相似。在搅拌反应釜中，运动相似，可以理解为流场中的流速分布是相似的。

工艺放大，是从小试到中试，到工业级别实验。通常是10倍~1000倍地逐级放大

经过了前人的实验和分析，各种单一的相似准则逐渐被淘汰。取而代之的是一组无因次准数相似，更一般地说是这是白金汉π定理的一种情况，在理工科中很普遍。无因次准数相似，是保证放大过程中所有相关的准数都相等。为了总结准数相似的结论，前人做了大量的实验，把研究成果总结成了各种关联式、关联图，比如下图是传热学中计算传热系数用的关联图。只要保证，不同系统的相关准数都是相同的，那么在化工现象上，这些系统也是相似的。这些关联图中经常可以看到对数坐标，对数坐标用来描述变化跨度的过程，即上文中提到的强非线性过程。

为什么准数相似比单一的相似准则好呢？让我们来看几个小学时就学过的例子：

式1和式3单位不一样，但是数字却一样，两个系统似乎有一种相似关系，但因为单位不同，所以本质不一样。式1和式2，本质上是一样的，但仅仅因为单位（也称量纲、因次）不同，却得到了完全不同的形式。但是自然界中本没有单位，真正的物理本质，是不依赖于单位而存在的。这侧面告诉我们一个重要的信息，这种带有单位的量不能很好地反映物理本质，因为有单位的“干扰”，掩盖了物理实质。那什么样的量最能反映系统的物理本质呢？没有单位的量，即无因次的数，很多无因次数后来发展成了常用的准数，代表是雷诺数。举个很好的例子，角度制、弧度制。角度制的角的大小用度°来衡量，度是人为定义的；而弧度制中角的大小，是利用弧长与半径的比值定义的。弧长和半径都是长度量，长度量相除就是无因次的量。所以弧度制更科学，但角度制更符合生活习惯。

如果无因次的数才能反映物理本质，那么如何用无因次数表示这种相似关系呢？下面举一个用无因次数表示相似关系的例子。这里用二维的不可压缩流动的，纳维-斯托克斯方程，x方向来举例。假设我们有两个流动的系统：

系统1：

系统2：

现在假设系统1和系统2存在比例关系，比例系数是  、  、  、  、  、  、 ：

我们现在利用比例系数和系统1的变量，系统2可以写成下式，即式5可以改写成：

如果系统2和系统1相同，即式13和式4一样，那么式13中的系数应该相等，可以约去：

用式14除以  ，得到：

式15可以产生有四个等号，可以产生四组基本关系。

以  为例，将比例系数换回变量，得到：

　　 ,又可以改下成：

　(注意，我们居然凑出了雷诺数！表示粘性力作用相似)

类似的，利用比例系数和1的关系，我们还可以得到其他3个准数：

斯特劳哈尔数，时间变化相似

弗劳德数，重力作用相似

欧拉数，压力作用相似

所以只要这两个系统的四个准数同时相等，在流动的现象上就是相似的，即可以得到同样的流场分布。这给了我们一个很重要的用途，可以用于放大。在工业级的系统上做实验，成本是非常高的。但利用准数相似，这使得我们可以在小规模的装置上实验，而得到工业级系统上的参考数据。以上面的纳维-斯托克斯方程的例子来看，只要保证上面的四个准数相等，或者接近，实验室的流动分布就和工业级系统相似。所以可以先在实验室规模进行优化，然后利用无因次准数相等，就可以用于规模更大的系统。当然现实中是逐步逐步的放大，而不是一步到位。这种放大方法，从化工到机械、航空都可以见到。化工的书中，前人做了大量的研究，总结了大量的关联式、关联图，涵盖了单元操作、流体力学、传热学、传递过程、反应工程，甚至可以见于化工技术经济。

小结一下：

• 没有单位的量更能反映物理本质，自然界就没有单位
• 单个相似准则有时不能保证系统相似，有时需要多个准数相等
• 两个系统的相似是相关的无因次准数组相等
• 无因次准数相似可以用于化工过程放大，其实化工过程缩小也可以用，比如微通道反应器
• 无因次准数相似是关联式、关联图绘制背后的原理
  

上文的例子，可以清楚看到：如果给定系统的控制方程，就可以找到一组无因次准数，保证系统相似。那么是不是必须先知道控制方程，才能知道相应的准数组呢？答案是否定的。上文中，反复提到白金汉π定理，而根据白金汉π定理，只需要知道相关变量及其单位就可以找到这组无因次准数，不需要知道控制方程。白金汉π定理说，如果系统有n个变量， ，...，  。这n个变量包含j个基本单位，则可以找到n-j个无因次量，，...，，这些无因次量都具有如下形式：

然后存在这样的关系。在化工系统中，这些无因次量通常是一些传热学、流体力学的准数。这个函数关系f可以通过实验数据，统计回归得到。（需要注意，在现实中运用时，由于变量选择的冗余，实际找到的无因次量数目可能会大于n-j）

Edgar Buckingham（白金汉），1887年毕业于哈佛物理系

举个文献中常看到的经典例子，高中就学过的单摆。设单摆周期是  ，小球质量是  ，摆线长度是  ，重力加速度是g（量纲分析中，重力加速度常常作为一个变量来看，而不是常数来看）。上述四个量涉及3个基本单位，质量M、时间T、长度L。重力加速度，可以用  表示。按照白金汉定理，这里涉及4个量，3个基本单位，所以可以找到1个无因次量。剩下来就是怎么凑出这个无因次量了，即怎么找到那个无因次量的次数 ，...， 。需要注意的是，现实中化工的问题往往非常复杂，对于同一个系统可以找到多个准数，要保证这些准数都相等， 系统才相似。对于复杂的问题，需要找多个准数及相应的次数 ，...， ，这可以转化为求解线性方程组的问题，参见量纲分析。基本单位可以看做线性方程组的极大无关组。

因为要无因次，所以m必须是0次,否则其他变量无法消掉基本单位M。同理，只有用周期  的单位T和摆线长度  的单位L去消掉重力加速度的单位。即无因次量为  ，正好是没有单位的量。对这个式子变形，  。高中物理里面单摆的周期公式是  。换句话说我们找到的那个无因次数C，就是  ，确实是没有单位的；质量也确实跟单摆的周期没有关系，这跟高中所学一致。

量纲分析的神奇之处，就在于我们仅仅根据系统的变量和其单位，就可以分析得出系统的无因次量。如果能进行很多实验，可以利用统计回归得到无因次量组成的关联式。类比上文的例子，如果把纳维-斯托克斯方程无因次化，那么无因次化的纳维-斯托克斯方程就可以看做那个待求的关联式，关联的就是上文的4个准数。后文将用深刻的观点，即方程的对称性和拉伸群，来看无因次准数和控制方程的关系。

用白金汉定理做量纲分析时有很大的主观性。第一个主观性是，变量选择的主观性。同一个系统，可能可以找到多组相关变量。这时需要根据工程师的经验和化工的知识，去选择最相关的变量，最精简的组合。第二个主观性是，准数选择的主观性，同一个系统可能找到几组不同的准数。为了避免这种问题，凑准数时，优先选择前人已经定义的准数，其次才是自己定义的准数。根据问题的不同，化工里涉及的前人定义的准数，可以在传热学、流体力学、传递过程等书的附录里找到。在找不到需要的准数时，才选择自己凑无因次数。这两个步骤是量纲分析的核心。

如何将白金汉定理用于化工过程放大呢？1.通过试验设计（DOE），在小系统中摸索最佳操作条件。2.对于系统用白金汉定理进行量纲分析，找到系统的相似准数组。3.根据准数相似，基于小系统的最佳操作条件，去求解放大后系统的相应操作条件，并行实验。4.如果实验效果不如预期，比如传质效果不如小系统，需要分析引起系统变化的原因。通常情况下，原因是所选变量不能反映系统放大过程中的变化，比如重要的变量漏选，以至于不能反映系统的放大过程。改变变量的选择和准数的选择，重复步骤2和3。

运用白金汉定理进行量纲分析，能帮助我们找到系统变量间的关系。化工里把这一类关联式叫半理论-半经验模型，是灰箱模型的一种。它的优势是，计算量很小，容易操作，但能提供的信息是有限的。它能说明放大过程中，两个化工系统相似，却不能具体算出每个系统的变量如何随时间变化等。如果想要更多的信息，可能还是需要去用机理模型求解。

小结：

对于没有机理模型的系统，可以通过对关键变量进行量纲分析，得到一组准数；如果能对这组准数的不同取值进行实验，可以利用统计回归，得到关联式；或者绘制关联图。如果有机理模型，可以根据方程本身找到准数组，只要准数都相等，系统相似，这种方法是没有机理模型的升级版。

传递过程与量纲分析有什么关系？

　　之前的文章里，简单介绍过化工的核心理论是“三传一反”。正是基于“三传一反”，可以分析各种合成和分离过程中的质量传递、动量传递、能量传递现象。比如气体通过催化剂床层，气体分子要先从流体的主体传递到催化剂颗粒表面，然后再从催化剂表面传递到催化剂内部发生反应，然后又从催化剂内部传递出来，这是典型的质量传递过程；气体通过催化剂床层，引起压力变化，这是动量传递过程；气体与催化剂发生对流传热、催化剂与催化剂间热传导，这是能量传递过程。要计算气体通过催化剂床层需要多厚，需要移走多少热量，这些问题都需要知道各种传递系数。比如气体从主体扩散到催化剂表面，需要知道扩散系数；气体与催化剂的对流传热需要知道流体与颗粒表面的对流传热系数，这些系数是怎么得到的？通常情况下，这些系数是从准数关联图、关联式得到的。而绘制关联图，统计回归关联式的背后的理论，就是基于白金汉π定理的量纲分析。

化工过程放大

化工过程放大通常有三种方法，第一种是纯粹根据经验来进行放大；第二种就是基于上文提到的没有模型时的准数相似；第三种是更为复杂的基于机理模型的放大，可以看做有机理模型下的准数相似。

第二种最为常用，以动物细胞培养的搅拌过程放大举例。动物细胞培养过程中，搅拌是一个十分重要的问题。一来，动物细胞没有细胞壁，非常脆弱，容易受到搅拌过程中剪切力的影响（也有文献认为，动物细胞死亡不是剪切引起，而是液体中的气泡破裂引起）；二来，细胞的生长受到氧气和二氧化碳的传质效果影响，通常情况下提高搅拌速率可以改善氧气和二氧化碳的传质，但提高搅拌速率可能使细胞死亡，正如第一点。三来，搅拌影响培养基的混合和均匀程度。所以如何去放大搅拌过程，是一个关键点。如果从保证氧气传质相似来看，常用的相似准则有，氧气的即Kla体积传质系数相等。从保证剪切作用不对细胞造成损伤，最大化搅拌速率的角度看，有搅拌桨叶端速度相等和单位体积能量输入相等两个准则可以用。（这里每一个准则，可以看做对应一个准数相似）。这种放大方式的主要问题是，只要小试的时候有一些重要变量没有考虑在相似准则中，放大就会失败。

动物细胞培养

正是为了克服第二种放大的劣势，采用基于机理模型的放大，从而实现真正意义上的场相似。第三种放大过程，通常是基于传递过程方程，利用计算流体动力学（CFD）、计算传热学去进行模拟，从而达到流场相似、温度场相似效果。这里用华东理工大学的抗生素发酵的例子举例。头孢菌素C的发酵过程中，如果把50L的工艺条件运用到160m³的生物反应器，会观察到发酵单位显著下降（产量降低）、呼吸商（Respiratory quotient）偏离小试的参数，溶解氧水平低于小试等现象。第二种放大方法，即基于准数的放大，不能很好解释这些现象，提出设备改进方案。

这幅图里，Rushton桨，是侧向推动流体，难以产生轴向流，但是b是斜叶桨可以产生轴向流

为了进一步了解原因，他们对小罐和大罐进行了流场模拟。模拟发现，原因在搅拌。大罐中的三个Rushton 桨，产生的主要是径向流，造成了反应器形成了三个不同的区间，如下图所示。从下往上的氧气和从上往下补料，难以很好地进行轴向混合，所以大罐的流场和小罐的流场不相似，最终造成了菌体生长不良，产量低下。这也可以很好的看到，没有机理模型的准数放大的局限性。利用流场模拟，替换一些可以产生径向流的搅拌桨，然后对桨叶的位置、尺寸、几何参数进行优化，最终提高了头孢菌素C的产量。（如果你对基于模型的放大感兴趣，推荐一篇韩国制药学者的应用型研究，对造粒过程的放大，文章是开源的。Model-Based Scale-up Methodologies for Pharmaceutical Granulation）

大罐的流场分布，Rushton桨主要产生的是径向流，可以看到流场的不同区间之间缺乏轴向流，所以氧气和物料被分割在不同区间，缺乏轴向上的混合，发酵单位低下。

上文的纳维-斯托克斯方程与4个准数的例子中可以看到，对于有机理模型的放大，只要保证模型所确定的一组准数相等，就可以流场的相似。　为什么从机理模型的方程中，可以直接分析出，需要哪些准数相似？

如果我们用更一般的观点来看，相似准则实际上是方程的对称性，跟数学里的群论有密切关系。对称即不变，镜子中的人像和现实中的人像是对称的，实质是镜子的作用保持了人像的不变。数学家为了研究方程的解，对方程进行变换，如果这个变换作用后，方程依然保持不变，就称这个变换作用是对称的。利用这种对称变换，我们可以构造出更多的方程的解。这些变换作用的集合，就被称为变换群（可以验证满足4条群公理）。变换后，系统不变的群，称为对称群。

举个例子：

有某个化工系统，可以表示为微分方程：

现在对x和y，进行以下的变换,将x和y分别变成  和  ：

　　 ， 

（这一组变换公式，可以看做对x和y同时放大了  倍，所以这种变换的集合叫拉伸群）

根据这组放大变换的公式，有 

　　, :　

　　，

所以原方程：

所以变换后的式子是

这个拉伸变换后的跟原式一模一样，即跟原式"对称"。有没有感觉很像上文的纳维-斯托克斯方程的那个例子？上文中，两个系统的比例，就是这样的拉伸变换。

正四面体的旋转，是一种对称变换。这类变换后保持不变的，变换集合称为对称群。

换句话说，我们可以找到两个相似的系统，只要他们之间存在这样的拉伸变换关系，也就是放大关系。化工里的放大、缩小，对应的就是数学里的Lie群中的拉伸群。数学里可以通过方程的无穷小生成元来找到这样关系。无穷小生成元的方法适用于化工里常见的常微分方程和偏微分方程，是普遍存在的。这也是为什么传递过程给出的机理模型，总能找到对应的无因次准数组的原因。准数组相等，实际上就确定了一组拉伸变换关系。因为拉伸变换后，系统不变，所以拉伸群是一种对称群。化工放大，就是在利用系统的对称性（不变性），从而用小试研究更大规模的系统。

如果往深了说，白金汉定理实质上反映了，自然界的系统普遍存在的对称性；而这种对称性，就蕴藏在量纲的基本性质，幂次性和齐次性中。你想过为什么所有的量纲都是指数形式的吗（幂次性），比如力的单位牛顿是  ？为什么单位相同才可以相加，单位不同不可以吗（齐次性）？量纲的幂次性是拉伸关系的一种体现，体现的就是自然界的尺度变化，就像苹果有大有小；量纲的齐次性是事物不变性（对称性）的一种体现，苹果不会变成梨，所以苹果不能和梨相加。

回到一开始烤火鸡的例子。

烤火鸡涉及的变量有，鸡肉的导热系数  [  ]，鸡肉密度  [  ]，鸡肉比热  [  ]，烤制时间  [  ]，烤熟时的温度分布  [  ]，起始温度  [  ]，火鸡表面积A[  ]。

可以凑出两个无因次数：

　　 ,  （傅里叶数，热传导速度与热储存速率之比）

所以有这样的函数关系，函数f未知：

　　 。

如果要保证两个系统的温度分布相似，即等号左边一样，那么只需保证等号右边一样，即：

因为密度这些参数一样，可以化简为：

　　 （烤制时间与面积应该是正比关系）

因为质量有  ，面积有 

而面积与质量的关系为:

所以  ，符合第二本食谱。

这个问题对应的实际上热传导方程：

　　 .

参考文献

Levin, M. (Ed.). (2001).Pharmaceutical process scale-up. CRC Press.

量纲分析与Lie群 作者: 孙博华 出版社: 高等教育出版社 出版年: 2016-6-1

（本文转载已获作者授权，转载请联系原作者！）

编辑：青楠  Devin

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