DP还能干这个？QDπ：DP在药物发现领域的应用（一）
基于DFTB3和深度势能模型，罗格斯大学Darrin M. York课题组的研究者开发了用于含碳、氢、氧、氮四种元素的药物分子的势能模型，并命名为QDπ（Quantum Deep Potential Interaction）。该工作以QDπ: A Quantum Deep Potential Interaction Model for Drug Discovery为题，于1月25日在J. Chem. Theory Comput.在线发表[1]，并将作为该期刊下一期的封面论文刊登。
在药物发现领域中，分子动力学模拟可以用来计算小分子药物的绝对/相对结合自由能，预测药物的结合性和选择性，而这种方法的准确性取决于药物分子势能模型的准确性。药物分子通常在水溶液或蛋白质环境中，可能以互变异构和电离形式存在，因而对势能模型提出了很高的精度要求。量子力学（QM）方法需要大量资源，而现有的半经验方法和机器学习模型都不够准确。因此，研究者设计了QDπ模型，其势能表示为QM/Δ-MLP的形式，即半经验QM方法DFTB3/3OB的能量和神经网络势能（Neural Network Potentials, NNP）[2]之和。
研究者计算或复用了多个公共数据集在ωB97X/6-31G*下的能量，然后用DeePMD-kit进行训练QDπ模型中的NNP部分，结合压缩训练的方法共训练2.4亿步，得到了最终的QDπ-v1.0模型。之后，研究者将QDπ-v1.0模型和ANI-1x、ANI-2x、DFTB3、MNDO/d、AM1、PM6、GFN1-xTB、GFN2-xTB等其它半经验方法和机器学习模型，在多个训练集、测试集和案例下比较精度，结果发现，QDπ模型在任何数据集和案例中，均有最好的精度。
下面几张图，分别展示了QDπ与部分模型在分子内数据集（图1）、分子间数据集（图2）、互变异构数据集（图3）和质子化数据集（图4）的表现。
图1 QDπ、ANI-2x、ANI-1x在分子内数据集的表现。对于三个模型而言，ANI-1xm均为训练集，COMP5m均为测试集。单位：kcal/mol/A
图2 QDπ、ANI-2x、GFN2-xTB和DFTB3在分子间数据集的表现。单位：kcal/mol
图3 QDπ、ANI-2x、GFN2-xTB和DFTB3在互变异构数据集的表现，其中TAUT15是QDπ的测试集。单位：kcal/mol
图4 QDπ、ANI-2x、GFN2-xTB和DFTB3在质子化数据集的表现。单位：kcal/mol
在另一项尚未发表的工作中[3]，研究者进一步比较了更多模型在更多案例的表现。不过，并未发现比QDπ精度更高的模型。
尽管如此，QDπ-v1.0仍有一些缺陷：受数据限制，QDπ只能预测碳、氢、氧、氮四种元素；参考水平ωB97X/6-31G*缺乏色散校正、平衡校正和完整的基组外推。这些都是未来的QDπ模型需要解决的问题。此外，在QDπ模型的基础上，未来还将基于DPRc方法[4]，开发一个单独的分子间作用模型，两个模型共同驱动药物分子的QM/MM模拟。
DOI: 10.1021/acs.jctc.2c01172
参考文献
[1] Jinzhe Zeng, Yujun Tao, Timothy J. Giese, Darrin M. York, QDπ: A Quantum Deep Potential Interaction Model for Drug Discovery, Journal of Chemical Theory and Computation, 2023.
[2] Jinzhe Zeng, Liqun Cao, Tong Zhu (2023). Neural network potentials. Pavlo O. Dral (Eds.), Quantum Chemistry in the Age of Machine Learning (pp. 279-294), Elsevier.
[3] Jinzhe Zeng, Yujun Tao, Timothy J. Giese, Darrin M. York, Modern semiempirical electronic structure methods and machine learning potentials for drug discovery: conformers, tautomers and protonation states (under review).
[4] Jinzhe Zeng, Timothy J. Giese, ̧Sölen Ekesan, Darrin M. York, Development of Range-Corrected Deep Learning Potentials for Fast, Accurate Quantum Mechanical/Molecular Mechanical Simulations of Chemical Reactions in Solution, Journal of Chemical Theory and Computation, 2021, 17 (11), 6993-7009.
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