▎药明康德内容团队编辑
近期，c-MET研究领域迎来重大突破。3月25日，德国默克（Merck KGaA）的MET抑制剂Tepmetko（tepotinib）在日本获批上市，治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款获批的c-MET单靶点抑制剂，不仅开辟了肺癌靶向治疗的新方向，也为c-MET靶向药开发带来了更多希望。
c-MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一。在中国，尚无针对c-MET异常相关适应症的药物获批，但已有十几家企业在进行c-MET靶向创新药的开发，而且许多已迈入临床阶段，涉及非小细胞肺癌、胃癌等多种适应症 。本文中，我们将带大家一览中国市场上的c-MET靶向药研发现状。 c-MET基因于上世纪八十年代被科学家发现，它是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员。肝细胞生长因子（HGF）是c-MET的配体，HGF的结合导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化，并使MET结合域内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集，进而激活下游信号通路，如Ras/Raf/MEK/MAPK，Ras/PAK，JAK/STAT，和PI3K/Akt/mTOR等途径（见下图）。这些下游信号通路的激活可以调节细胞增殖、运动、抗凋亡等多种细胞过程。
c-MET信号通路在早期胚胎发生、创伤愈合和损伤后组织再生过程中起着核心作用。目前，研究人员已经在多种癌症中观察到MET的异常表达现象，包括胃癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等。此外，c-MET的高表达与癌症患者的不良预后和对靶向治疗的耐药性有关。目前研究发现，c-MET的异常表达与NSCLC关系非常紧密。在占了肺癌80%-85%的非小细胞肺癌中，3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有50%是T790M突变的，另有约20%的患者为c-MET扩增。这些发现，使得c-MET成为了研究人员开发癌症（尤其是非小细胞肺癌）靶向药物的热门靶点之一。十几年前，靶向MET信号通路的抑制剂就已进入临床研究阶段，但是研究进展并不顺利。在tepotinib之前，全球范围内仅有两款靶向c-MET的药物获批，分别为辉瑞的克唑替尼（Xalkori）、Exelixis公司的cabozantinib（Cabometryx）。但是，这两款药物均是多靶点抑制剂，且均未获批治疗与c-MET异常相关的适应症。克唑替尼可以抑制c-MET、ALK、ROS1，获批的适应症为ALK 基因融合和ROS1阳性的NSCLC；cabozantinib可以抑制c-MET、VEGFR2，以及AXL和RET激酶的活性，获批的适应症有晚期肾细胞癌、肝细胞癌等。不过，辉瑞的克唑替尼已于2018年获得美国FDA授予的突破性疗法认定，适用于MET外显子14发生改变的转移性NSCLC患者。
德国默克的tepotinib是目前唯一一款获批的c-MET单靶点抑制剂，于上个月底刚在日本获批治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者，是全球首款获批治疗携带MET基因突变的晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂。在美国，tepotinib这一适应症已获得FDA授予的突破性疗法认定。同时，德国默克公司还在探索tepotinib治疗肝细胞癌的效果。
▲Tepotinib分子结构式（图片来源：PubChem）
除了上述药物，全球范围内还有许多在研的c-MET抑制剂，其中研究进展较快的有诺华的capmatinib（INC280）等。Capmatinib是小分子MET抑制剂，今年2月，美国FDA已接受capmatinib治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者的新药上市申请，并授予其优先审评资格。在中国，目前尚无针对C-MET基因异常的癌症治疗药物获批。根据公开信息，已有十余款C-MET靶向药物在中国迈入临床阶段，不仅有C-MET单靶点抑制剂，还有针对C-MET的双靶点药物和抗体偶联药物（ADC）等，涵盖多种实体瘤。
根据公开信息，目前中国的在研c-MET靶向药中，仍以单靶点c-MET抑制剂居多。单靶点MET抑制剂能够锚定MET较为独特的铰链区域，高选择性抑制MET激酶。除了德国默克的tepotinib、诺华的INC280等进口c-MET抑制剂外，和记黄埔医药、海和生物、浦润奥生物、豪森药业、广生堂等多家中国企业也在进行c-MET抑制剂的开发，且基本已进入1期或2期临床阶段。从已披露的信息来看，这些c-MET抑制剂开发的适应症以c-MET突变/扩增的NSCLC为主，部分药物还在开发c-MET异常相关的胃癌、肝细胞癌和脑胶质瘤等适应症。例如，和记黄埔医药的沃利替尼还在c-MET突变/扩增的胃癌中开展临床研究，北京浦润奥生物伯瑞替尼还在PTPRZ1-MET融合基因阳性脑胶质瘤中开展临床研究。除了单靶点，一些企业还在开发针对C-MET的双特异性抗体或双靶点激酶抑制剂，例如岸迈生物的EMB-01、上海再新医药的CM118和贝达药业的MCLA-129。其中，CM118 是一款c-MET和ALK双靶点激酶抑制剂，EMB-01和MCLA-129均为可同时靶向c-Met 和EGFR的双特异性抗体。EMB-01由岸迈生物基于其FIT-Ig®平台技术开发，已在中国和美国进入1/2期临床研究，是该公司旗下研究进展较快的产品之一。MCLA-129由贝达药业于2019年1月从Merus公司引进，目前尚未查询到该药在中国的临床申报信息。根据贝达药业早前发布的新闻稿，临床前研究数据显示，在缺乏免疫细胞的EGFR抑制剂耐药肺癌模型中，MCLA-129能使肿瘤体积显著变小。另外，在共表达EGFR和c-Met的细胞系中，MCLA-129在低浓度下可有效引起肿瘤细胞裂解。值得注意的是，c-MET也成为了一些企业开发抗体偶联药物（ADC）的靶点。例如，恒瑞医药开发的SHR-A1403，就是一款由全人源化的c-MET单克隆抗体与细胞毒性微管抑制剂偶联而成的ADC药物，该药已在中国和美国获批临床研究。在中国，恒瑞医药正在开展注射用SHR-A1403治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。与上述以抑制c-MET或c-MET受体的靶向药不同，目前还有企业在开发c-MET受体的激活剂，仑胜医药引进的BB3(ANV004)就是其中一种。BB3是由Angion Biomedica公司开发的一种模仿HGF的强效小分子，可激活c-Met受体。激活HGF/c-Met通路可刺激血管形成、组织修复和再生，并减少细胞外基质的沉积，细胞外基质是受损组织产生的过量非细胞大分子，可导致器官功能障碍和纤维化。2018年11月，仑胜医药通过与Angion Biomedica公司达成合作，获得了BB3在中国（含港澳台）的独家开发、推广和生产权。仑胜医药合作伙伴Angion正在开展BB3治疗肾移植术后移植肾功能延迟恢复（DGF）的3期临床试验和治疗体外循环心内直视术后急性肾损伤（AKI）的2期临床试验。在CDE网站，尚未查询到该药物的申报信息。从上可以看出，c-MET靶向药物的种类有很多，单靶点/多靶点抑制剂、双抗、抗体偶联物、c-MET受体激活剂等均有覆盖，但仍以单靶点抑制剂为主。目前，中国市场上的c-MET靶向药大部分处于1期临床或2期临床研究阶段，开发的适应症主要为C-MET基因异常的非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌等实体瘤。我们希望这些临床研究顺利进展，早日惠及c-MET基因异常的患者。
欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料
[1]Puccini,A., et al.,. (2019). Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer.Drug Safety. doi:10.1007/s40264-018-0780-x
[2] 国家药品监督管理局药品审评中心官网。From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25
[3] 中国药物临床试验登记信息与公司平台. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/
[4] Angion Biomedica与仑胜医药达成合作和许可协议，在大中华区开发BB3。Retrieved Aug. 21, 2018, from https://www.sinovant.com/d75
[5]各公司官方网站及公开信息。