▎药明康德内容团队报道
12月4日晚间，中国国家药监局官网信息显示，安进公司（Amgen）重磅双特异性抗体——注射用倍林妥莫双抗（blinatumomab，英文商品名Blincyto）的上市申请办理状态已更新为“审批完毕-待制证”，药品批准文号为：国药准字SJ20200026。这意味着这款药物已经在中国获批。根据早前公开信息，此次获批将用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。
倍林妥莫双抗是一款可同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体新药，也是美国FDA批准的首款双特异性T细胞接合器（BiTE）免疫疗法，且曾被授予突破性疗法认定。它由安进公司基于其双特异性T细胞接合器技术平台开发，它的一端与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端可与T细胞表面的CD3受体相结合。它能够将T细胞募集到癌细胞附近，促进它们对癌细胞的杀伤。2014年，倍林妥莫双抗获得FDA的批准，用于治疗费城染色体阴性（Ph-）的复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），成为全球首款获FDA批准上市的BiTE免疫疗法。随着更多研究的开展和积极的数据支持，它于2017年获得FDA完全批准，用于治疗成人和儿童的复发性或难治性前体B细胞ALL，无论费城染色体阳性（Ph+）或阴性（Ph-）。
进入2018年，倍林妥莫双抗的研发和注册迎来新的突破。当年3月，FDA加速批准了该药物的补充生物制剂许可申请，用于治疗首次或第二次完全缓解后，但微小残留病变（minimal residual disease,MRD）大于或等于0.1％的B细胞前体ALL成人和儿童患者。MRD是指，虽然使用常规检测患者进入了完全血液学缓解，但使用高度灵敏的检测手段，仍然可以在骨髓中检查到癌细胞的存在，目前的MRD检测灵敏度可以在1万个细胞中发现一个癌细胞。MRD指标被认为是决定ALL患者预后的最重要因素，MRD阳性患者通常预后不良。彼时这一批准使其成为FDA批准的首款治疗MRD阳性ALL的疗法。与此同时，安进公司针对倍林妥莫双抗的研究还在持续进行中。2019年6月，该公司在欧洲血液学协会（EHA）大会公布了倍林妥莫双抗治疗ALL患者的长期疗效结果：在中位随访期为59.8个月时，患者中位总生存期达36.5个月。同年9月，该公司再次宣布该药在治疗首次复发的高危B细胞ALL儿科患者的两项3期试验中，由于疗效显著优于化疗对照组，试验提前终止。在针对倍林妥莫双抗的临床研究中，也包括一些联合疗法。2020年10月，《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心2期临床研究。在该研究中，倍林妥莫双抗与第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）联合用药，在一线治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成人患者时，患者总生存率和无疾病生存率高达95%和88%。该杂志同日发表社论指出，这一“无化疗”的组合疗法有望为治疗急性淋巴细胞白血病开启一个新时代。在中国，注射用倍林妥莫双抗的进口新药上市申请（JXSS1900060）于2019年12月被中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式纳入优先审评，适应症为治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。查询中国药物临床登记与信息公示平台能够看到，一项评价blinatumomab用于中国成人复发性／难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者有效性和安全性的开放标签、多中心、3期临床研究正在进行中，已完成患者招募。
急性淋巴细胞性白血病是一种进展迅速的血液癌症，占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。其中，B细胞ALL会让儿童更易受到感染，因为癌变的B细胞无法正常行使它们的免疫功能。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。尽管现有疗法可治愈大多数ALL患者，然而患者一旦复发，其预后迅速下降，尤其是高危ALL患者。此次倍林妥莫双抗在中国获批，给ALL患者带来了新的治疗选择。这也是中国迎来的首款用于治疗ALL患者的双特异性抗体药物。值得注意的是，早前百济神州与安进公司的合作协议包括，百济神州将在中国进行安进已获批肿瘤产品的商业化，其中就包括倍林妥莫双抗。双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，不同于单抗药的单一靶向性，而是通过结合不同表位，起到特殊的生物学功能，如激发导向性的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤功能等。双抗的研究被认为对于癌症免疫治疗意义重大。目前全球有多款双特异性抗体获批上市，在中国获批的双特异性抗体药物还屈指可数。我们祝贺安进的双特异性抗体倍林妥莫双抗在华获批，期待这款药物早日到达患者身边，造福更多病患。
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参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Dec 4 2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#
[2] Amgen Announces BLINCYTO® (blinatumomab) Five-Year Overall Survival Data At EHA 2019. Retrieved June 16, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-announces-blincyto-blinatumomab-five-year-overall-survival-data-at-eha-2019-300869171.html
[3] Blincyto. Retrieved June 17, 2019, https://www.blincyto.com/hcp/rr/mechanism-of-action/
[4] Amgen Announces Positive Results From Two Phase 3 BLINCYTO® (blinatumomab) Studies In Pediatric Patients With Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia. Retrieved September 24, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/09/amgen-announces-positive-results-from-two-phase-3-blincyto-blinatumomab-studies-in-pediatric-patients-with-relapsed-acute-lymphoblastic-leukemia/
[5] Hoelzer. (2020). Chemotherapy-free Treatment — A New Era in Acute Lymphoblastic Leukemia? NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2027937.
[6] Foà et al, (2020). Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2016272.