▎药明康德内容团队报道
6月23日，复星凯特宣布，公司CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）已正式在中国获批上市，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。这是首个且目前唯一获中国国家药监局（NMPA）批准的CAR-T疗法。作为一款革命性的肿瘤治疗方案，阿基仑赛注射液在中国的获批，意味着中国正式迈入CAR-T细胞疗法的新时代。时间拉回至2017年10月，继全球首款CAR-T疗法Kymriah获得美国FDA批准后，由吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite公司开发的第二款CAR-T疗法Yescarta也相继获批。这两款突破性疗法的获批，是肿瘤治疗领域的重大变革，这一年也因此被誉为CAR-T元年。但在中国，这一疗法尚属空白。同一年年初，Kite公司与复星医药共同宣布成立复星凯特，将Yescarta这款创新疗法引进中国，研发代号为FKC876。自此，Yescarta的中国旅程正式开启。
在药明康德内容团队的访谈中，复星凯特首席执行官黄海先生感慨，这样一款突破性、全新的肿瘤治疗方案能够在4年多的时间里实现产业化，并带给中国患者，实属不易。除了技术本身的复杂性和产业化方面的重重挑战，监管注册方面也属首次，这款药物在今天得以来到中国患者身边，得益于中国药监部门在药品审评审批方面的改革，尤其是对于CAR-T免疫细胞治疗产品审评审批的创新尝试和开放性支持。Yescarta是Kite公司开发的一款靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品，曾先后获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定及优先审评资格，继2017年在美国获批上市后，已经在全球30多个国家上市并惠及3000多名患者。引进Yescarta之后，复星凯特于2017年底遵循国家GMP管理规范，按照Kite公司的生产工艺和质控标准，建成先进的临床生产基地，并完成了Yescarta技术转移。然而，彼时中国在细胞治疗产品的监管路径和相关政策尚未明确，在没有现成模式可循的情况下，CAR-T的产业化充满了不确定性和挑战。众所周知，T细胞是天然的免疫效应细胞，可以清除非自我的细胞包括感染和肿瘤细胞。而肿瘤的发生和进展意味着患者自身的T细胞已经不足以鉴别和清除肿瘤。CAR-T细胞取自于患者自身的T细胞，通过导入能编码识别肿瘤特异抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成了CAR-T细胞。这样的CAR-T细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”又增强了杀伤肿瘤的“弹药库”。这些改造后的T细胞经体外扩增培养后回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，从而发挥其极大的特异杀伤力消灭肿瘤细胞。
简单来说，CAR-T药物的制备过程包括：在医院端对患者进行白细胞单采——血样送至GMP生产基地分离出单个核细胞——运用基因工程技术给其中的T细胞导入嵌合抗原受体基因（使其可以特异性识别和杀伤癌细胞）——经体外扩增培养——检验合格放行后，低温送回至治疗中心——回输患者体内完成治疗。在整个制备过程中，工艺稳定性和质控标准的建立是最关键的环节之一。“CMC是CAR-T制备过程中非常重要的环节。在注册申报过程中，监管机构也持同样的观点。我认为所有细胞疗法的研发企业和研究机构都应该认真重视。”黄海先生表示。
据他介绍，CAR-T产品因为是活细胞药物，其临床安全性、有效性和可重复性，很大程度上取决于是否在制备过程中能将它的活性控制在一定范围内。同时，制备时使用的起始物料是来自患者自身的T细胞，受个体基因型、免疫功能和疾病状态等因素影响，治疗效果可能会因人而异。因此，工艺流程和质控标准是否过硬极其重要，把控好这些参数，才能尽可能地从多样化的起始物料中制备出相对同质化的终产品。值得一提的是，阿基仑赛注射液是中国首个按药品进行研发注册并获批上市的CAR-T细胞治疗产品。2017年，正值中国药品审批审批改革春风，这给Yescarta带来了政策机遇。这一年，NMPA发布了《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》，为按照药品研发的细胞治疗类产品提供了规范性文件和申报路径。此后药监部门发布了多项考虑要点和治疗原则的文件，为细胞治疗产品的制备工艺及GMP要求确定了框架。黄海先生还特别指出，由于Yescarta在CAR-T研发领域走在全球前列，就其在中国的注册申报、核查等方面，复星凯特与国家药监局药品审评中心进行了多次沟通。对于开创性的工作，企业方与监管方之间的密切沟通尤为重要。2018年5月，复星凯特就阿基仑赛注射液向NMPA提交临床试验申请（IND），并于3个月后获得批准开展注册临床。2019年底，其首个CAR-T产业化生产基地于上海正式启用。2020年2月，基于在中国开展的一项多中心桥接临床注册试验，向NMPA递交了新药上市申请，这是迄今为止NMPA正式受理上市申请的首个CAR-T细胞治疗产品。从2017年初引进Yescarta技术，到今天正式落地中国，历时约四年半。中国首款CAR-T疗法的落地，对于中国CAR-T免疫细胞治疗行业的标准建立有着重要意义。黄海先生指出，这是一次突破，也是一个新的开始。因为CAR-T疗法的开发和商业化，仍然面临挑战。一方面，由于自体细胞是个人定制的活细胞产品，制备过程非常复杂，每个患者是一个独立批次，都需进行全面检测，从制备、质控、冷链运输到服务的要求和标准都非常高。作为个体化的精准医疗，CAR-T疗法不需要大规模生产，也就无法通过规模化量产来降低成本。如何通过降低成本来惠及更多患者，这是一个全球性的挑战。据黄海先生介绍，复星凯特希望与政府、医院、慈善基金、商业保险公司等展开合作，积极探索患者援助计划和创新多元支付模式，也希望在医保方面做努力，最终能够帮助减轻患者压力，造福更多患者。另一方面，虽然目前CAR-T在血液肿瘤方面疗效显著，但在实体瘤上由于肿瘤异质性等原因，目前的研究还有待突破。据黄海先生介绍：“除了血液肿瘤，未来公司也计划在实体瘤方面做进一步探索和研发。”注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
[1]重磅！复星凯特首个CAR-T产品奕凯达®（阿基仑赛注射液）获批上市！. Retrieved Jun 23，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/55ShMGJawu1zgJSglqRSTA[2]复星凯特首个CAR-T产业化生产基地于上海正式启用. Retrieved Nov 19，2019, from http://www.fosunkitebio.com/news/details-4077.html[3]复星凯特益基利仑赛注射液新药上市申请获国家药品监督管理局正式受理. Retrieved Feb 23，2020, from http://www.fosunkitebio.com/news/details-4079.html[4]Shah and Fry. (2019). Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-019-0184-6版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。