贝斯生物创始人徐天宏博士：立足碱基编辑等底层技术，开发突破性细胞和基因疗法！
▎药明康德内容团队报道
“我希望看到各个公司真正在核心技术上实现‘百花齐放’，带动基因与细胞治疗行业繁荣发展，同时针对目前尚无有效治疗方式的疾病开发创新疗法，造福广大病患。”
——贝斯生物创始人徐天宏博士
在新药开发领域，基因与细胞治疗（CGT）无疑是最令人遐想的方向之一。随着近两年来CGT领域上下游产业链的完善和成熟，中国也涌现出一批致力于该领域的新锐公司，贝斯生物（Base Therapeutics）就是其中之一。
贝斯生物成立于2021年，在成立之初即获得近亿元天使轮融资，由弘晖基金、弘励创投和瑞伏创投等投资。2023年1月，贝斯生物宣布完成数千万美元A1轮融资，由香港Great Eagle VC领投，BV百度风投、信熹资本、广大汇通、英国SPARK VC等机构跟投，现有股东弘晖基金持续追加投资。目前，贝斯生物一方面已经开发成功了碱基编辑技术和平均编辑效率较高的先导编辑技术，并且在继续优化和开发新的基因编辑技术，另一方面在采用自身的碱基编辑和先导编辑技术开发通用现货型NK细胞治疗产品和体内基因编辑疗法。
那么，贝斯生物的新技术和研发管线有何特点？它们能够解决肿瘤等疾病治疗的哪些挑战？基因与细胞治疗行业未来有望迎来哪些变革性疗法？带着这些问题，药明康德内容团队近日专访了贝斯生物创始人徐天宏博士。徐天宏博士早年毕业于复旦大学，在美国贝勒医学院获得分子与人类遗传学博士学位，在生物医学领域具有20年临床、科研、创业和风险投资经验。
药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑领域创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？
徐天宏博士：这个还要从上海科技大学黄行许教授说起。我与黄行许教授是美国贝勒医学院的同学，相识20多年，也经常在一起探讨基因编辑技术未来的应用场景。黄行许教授在基因编辑领域的研究长达20年，见证了从基因打靶到ZFN、TALEN基因编辑技术，再到CRISPR-CAS9、碱基编辑和先导编辑的过程，并做出了很多杰出的科研成果。他通过一种巧妙的构建新人工蛋白的方式开发出名为ceBEs的碱基编辑工具，这种工具只能在和靶位点结合时才发挥高效脱氨编辑作用，使得在DNA和RNA水平的脱靶率都大幅度降低到了背景突变率的水平，拥有接近“0脱靶”的效果。此外，它比常规的碱基编辑工具具备更高的编辑效率。
我非常看重一项技术的核心壁垒。中国创新药行业已经发展到新的阶段，只有拥有核心技术，且具有足够高的技术壁垒，才有底气开发真正创新的产品，满足重大未满足临床需求。
我们知道，脱靶效应带来的安全性问题是目前基因编辑治疗领域最受关注的问题之一，而NK细胞的天然生物学特征，使得它可以清除脱靶效应产生的变异细胞，减少对人体的伤害，可以说是基因编辑技术临床应用最安全的场景之一。基于技术的成熟和临床应用场景的确定，我们认为是时候将这项技术尽快转化为临床应用。于是，贝斯生物从上海科技大学获得了碱基编辑技术的独占授权，并着手开发碱基编辑的NK细胞疗法和体内碱基编辑疗法。
由于贝斯生物所做的领域非常创新，这也给我们的创业带来了不少的挑战，例如在产品的工艺、开发、验证等方面，我们都没有完整的流程可以参考。而这些不仅涉及到技术研发，还涉及到复杂的生产工艺开发和很多新的验证方法的开发，贝斯生物几乎所有的“Super NK”产品的工艺、生产和验证都在内部完成。幸运的是，贝斯生物团队在基因和细胞治疗新药开发领域有多年的积累和丰富的经验，目前都能较好地解决。
药明康德内容团队：在基因编辑这一新兴领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？
徐天宏博士：在基因编辑领域，基因编辑技术作为底层技术平台，是开发后续创新疗法的基础。一家公司的精力和资源都是有限的，拥有核心技术的公司应该积极寻求与外部公司的合作，这不仅能大大拓展这项技术的应用范围，还能促使技术更新迭代，快速实现产业化。另一方面，作为人体先天免疫的重要组成部分，NK细胞疗法与T细胞疗法、抗体等有望实现很好的协同作用，因此不同疗法之间相关产品的临床合作也非常重要。
药明康德内容团队：在贝斯生物所致力的肿瘤等疾病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？
徐天宏博士：贝斯生物团队是国际上率先将基因编辑技术应用于自然杀伤（NK）细胞疗法的公司之一，我们于2020年将这一类基因修饰过的、具有多种肿瘤治疗潜力的NK细胞命名为“Super-NK”。贝斯生物首个Super-NK细胞治疗产品NK510正在开发用于治疗肉瘤、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、急性髓系白血病（AML）等适应症。这些适应症有一个共同特点——即高度的异质性。以AML为例，目前所知，这是一种高度异质性的恶性血液肿瘤，缺乏特异性的突变治疗靶点，导致我们很难针对单一靶点取得较好的治疗效果。同样的异质性也存在于绝大部分实体肿瘤中，这部分患者迫切需要全新的治疗方式。
药明康德内容团队：贵公司的新技术和研发管线有助于解决这些挑战吗？它们与现有方法有何区别？
徐天宏博士：NK细胞疗法已经成为当下备受关注的新药类型。目前临床在研的NK细胞疗法主要为CAR-NK细胞治疗产品，这类疗法是通过给NK细胞加装对应的癌细胞靶向嵌合抗原受体（CAR），从而帮助NK细胞更精准地靶向杀伤肿瘤细胞。实际上，这种方式受到“CAR”本身的局限性很大。我们知道，NK细胞是人体天然免疫的重要屏障，本身就具有天然的广谱抗癌作用。且与T细胞疗法相比，NK细胞疗法的毒副作用更小，几乎不存在细胞因子风暴，兼具安全性和有效性。
贝斯生物采用了一种全新的方式，即基因编辑的Super-NK细胞疗法。与CAR-NK细胞疗法不同，Super-NK细胞疗法是利用了NK细胞本身的抗肿瘤活性，并通过基因编辑技术将其进一步增强、放大。我们还能通过不同的基因编辑方案，使NK细胞对特定的肿瘤有更好的靶向识别和杀伤效果。尤其是对于缺少特异性治疗靶点的异质性强的肿瘤，CAR-X细胞疗法局限性较大，而Super-NK细胞疗法则有望克服这些局限性，提供了另一种解决方案。
我们首个经基因修饰的NK细胞产品NK510已经在针对肺癌、肉瘤的动物实验中展现出较好的疗效。肉瘤过往一直被视为“冷肿瘤”，对各种免疫疗法几乎不响应，并且肿瘤的异质性明显，缺乏靶向治疗药物。肉瘤的治疗已经十余年没有进展，目前治疗策略仍然是以手术和传统化疗为主。而我们开发的Super-NK疗法的NK510则在治疗晚期肉瘤动物模型的实验中表现出了令人惊喜的效果。
药明康德内容团队：要实现这种Super-NK细胞疗法全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
徐天宏博士：在我看来，有两个方面的核心挑战。首先，对NK细胞作为先天免疫细胞本身的生物学机制研究需要更深刻，然后我们才能更好地发挥其本身在抗癌方面的优势，针对更多的肿瘤类型开发产品。其次是工艺上的挑战。NK细胞有诸多优势，但其短板也很明显，即转染效率和体外扩增倍数低，这也是整个NK细胞疗法行业面临的痛点。我认为这些瓶颈恰恰是贝斯生物的技术壁垒所在。
底层基因编辑技术是开发Super-NK疗法的基础。贝斯生物的“0脱靶”碱基编辑技术能在很大程度上保证基因编辑产品的安全性，先导编辑技术目前也能平均达到50%的编辑效率。另一方面，贝斯生物的科学创始人朱诗国教授在NK细胞肿瘤免疫治疗领域已拥有超过16年的经验，是国际上率先攻克NK细胞体外扩增障碍的学者之一。
得益于贝斯生物团队在NK细胞疗法领域的丰富经验，目前我们研发的新一代NK细胞肿瘤治疗技术已经能实现：将人外周血单核细胞（PBMC）来源的NK细胞在3周内扩增百万倍；将原代NK细胞的转染效率提高到90%；二代扩增活化体系得到的NK细胞具备记忆型NK（memory NK）特征，具有获得性免疫应答所具备的抗原特异性NK细胞扩增、增殖减降、记忆维持及记忆应答四个阶段，且动力学与memory T细胞的应答相似，肿瘤杀伤活性也到进一步增强。
药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？
徐天宏博士：贝斯生物自主研发的首个碱基编辑的Super-NK细胞治疗产品NK510已经启动研究者发起的临床研究（IIT），今年会继续针对更多适应症开展IIT研究，同时在中国和美国申报IND，希望能在2024年启动正式注册临床研究。
在过去一年多的时间，我们公司研发团队在经历了无数次失败后开发出了一个眼科高效非病毒递送系统，采用该系统递送贝斯生物“0脱靶”的碱基编辑器的体内碱基编辑产品BT710即将启动动物实验，希望能在明年申报IND。此外，贝斯生物已经和两家公司开展合作，开发艾滋病、遗传病治疗药物以及UCART等产品。
药明康德内容团队：在基因与细胞治疗（CGT）领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？
徐天宏博士：我认为基因编辑技术已经来到了大规模临床应用的前夕，未来几年将陆续会有产品获批上市，治疗一系列罕见病及常见病适应症。未来十年内，我们还将看到很多类型的基因编辑产品、新的编辑技术出现。与此同时，以NK细胞疗法为代表的通用型细胞治疗产品也会获得快速发展，无论是CAR-NK细胞疗法、Super-NK细胞疗法或者其它形式的产品会陆续获批上市，在适应症上也会有极大的拓展。同时，NK细胞疗法和T细胞疗法、抗体等产品届时在联合用药方面也会有相应的研究成果。
药明康德内容团队：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？
徐天宏博士：在基因编辑领域，目前的编辑技术其实仍然存在诸多局限性，而技术更新迭代的速度正在加快。我相信，十年后，科学家们已经开发出了更成熟的基因编辑工具包，可以在DNA的任意位点做到更自由的编辑，同时探索出更顺畅的临床转化路径。届时，我也希望贝斯生物能成长为CGT领域的国际代表性公司之一，并通过我们研发的Super-NK产品，使大多数恶性肿瘤变成可控的慢性疾病。正如贝斯生物的slogan所展示的那样，我们要用手中的基因编辑工具把“disease（疾病）”去除掉。
药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？
徐天宏博士：我认为中国创新药行业已经发展到一个全新阶段，未来掌握话语权的一定是具有核心技术壁垒的公司。我希望看到各个公司真正在核心技术上实现“百花齐放”，带动这个行业繁荣发展，同时针对目前尚无有效治疗方式的疾病开发创新疗法，真正造福病患。
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