当XDC遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访弼领生物创始人张富尧博士

▎药明康德内容团队报道

抗体偶联药物（ADC）能对癌细胞进行精准打击，被称为“魔法子弹”。这种革命性的新药研发类型自诞生以来就是医药行业的关注焦点之一，也由此衍生了多种新型药物偶合物（XDC）。与此同时，这类药物的开发仍然存在诸多挑战，包括复杂的药代动力学、不可避免的毒副作用、低渗透性、递送效率较低等等，这些挑战也成为了当下新锐公司致力于攻克的方向，弼领生物就是其中之一。

弼领生物成立于2021年，专注于抗肿瘤领域，致力于研发各类XDC，并希望利用纳米技术解决这类药物的精准递送挑战。那么，当XDC与纳米技术相遇，将会碰撞出怎样的火花？弼领生物的新药研发模式和技术将有望解决XDC开发中的哪些瓶颈？带着这样的问题，药明康德内容团队近日专访了弼领生物创始人、董事长兼首席执行官（CEO）张富尧博士。张富尧博士拥有高分子材料和工程专业博士学位和有机化学博士学位，在新药研发、药物合成工艺、原料药的生产和质量控制管理、创新药物偶合物、纳米药物递送以及高端药物辅料等方面均有丰富的研发经验。

图片来源：弼领生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：在弼领生物所致力的抗肿瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？

张富尧博士：抗肿瘤领域长期存在未被满足的临床需求，一些难治型肿瘤比如胰腺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、脑胶质瘤等仍然缺少治疗药物。抗体偶联药物（ADC）是当下热门的新药开发形式之一，代表了肿瘤治疗的重要进步，但也存在诸多挑战，尤其是递送挑战。据报道，ADC类产品的整体递送效率约为0.5%左右，极大限制了其发挥更大的临床价值。

药明康德内容团队：贵公司的新药开发模式和研发管线有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？ 

张富尧博士：弼领生物专注于开发各类新型药物偶合物（XDC），并针对性解决这类药物存在的各类挑战，尤其是递送挑战。我们知道，ADC到达肿瘤细胞内要依次经过四个主要的生理屏障：其一是血液屏障，它需要在血液中保持稳定、有较长的半衰期；其二是肿瘤血管屏障，这个过程中，我们希望更多的药物分子穿越肿瘤微环境中血管内皮细胞与内皮细胞的间隙，渗透到肿瘤组织并在此富集；其三是肿瘤基质屏障，即穿越致密的肿瘤基质并向肿瘤深部进行渗透；最后一步是细胞屏障，即药物与肿瘤细胞表面的抗原结合，通过内吞作用进入细胞内部并释放出细胞毒性药物，诱发癌细胞的凋亡。这个过程就好比一场接力赛，“四棒”均衡才能取得更好的结果。而目前ADC产品设计更多将重点放在第一步和第四步，对中间两个过程的关注和研究较少，进而影响到药物最终的递送效率。

事实上，中间两个步骤可以很大程度上归因于“尺寸效应”，通过研发小尺寸纳米药物有望解决肿瘤穿透性的挑战。在弼领生物，我们针对性提出“小纳米偶合物”的概念，即结合纳米技术和偶合物的概念研发小纳米尺寸的偶合物。ADC是一个10纳米左右的颗粒，其结构包括了抗体、连接子和药物载荷。进入血液以后，抗体部分的赖氨酸残基质子化后，形成带正电荷的颗粒，这样的颗粒容易跟血液中的带负电的蛋白形成蛋白质冠，颗粒会像滚雪球一样逐渐增大，大尺寸的蛋白质冠很难渗透出肿瘤血管内皮细胞的间隙，更难穿过基质网对肿瘤深部进行渗透。而中性的稳定的小尺寸纳米偶合物与蛋白的结合率非常低，可以避免上述问题的出现。

此外，考虑到药物的血液稳定性，药物颗粒的尺寸不能小于6纳米，否则很容易被肾小球滤过清除。弼领生物的特有技术可以制造尺寸大于6纳米的纳米颗粒，同时维持小尺寸的性质，它们更加有效地通过肿瘤血管屏障和基质屏障，在增加血液稳定性的同时维持较好的肿瘤渗透性，进而提高递送效率。

药明康德内容团队：要实现您所说的“小纳米偶合物”的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

张富尧博士：每一项新技术都会面临新的挑战，具体到我们在做的小纳米偶合物，它的释放机制如何？如何平衡利用好旁观者效应、平衡胞内释放和胞外释放，从而提高药物疗效？临床前动物实验的良好结果如何在人体临床试验中实现有效的转化？这些挑战都需要创新创业者在实践过程中逐一解决。

针对这些挑战，弼领生物提出了“四新结合”的创新药物研发模式，即“新材料+新技术+新设备+新药物”。首先，弼领生物已经组建了涵盖生物、化学、材料、工程、纳米技术等多学科交叉融合的研发团队，在纳米药物以及偶联药物领域有深厚的积累和丰富的产品转化能力。此外，我们已经建立了三个技术平台：其中，药物偶合物自组装纳米技术平台研发的小纳米尺寸的偶合物有望解决肿瘤组织渗透率低的挑战，而目前我们管线产品的临床前数据也已经印证了这一点；小分子-小分子自组装纳米技术平台能够形成纳米尺寸药物，解决目前一些药物载荷在水溶性方面的挑战；纳米药物连续智造平台则能实现纳米药物的连续、稳定生产。在这些人才和创新技术等的加持下，我们有信心全程打通纳米药物研发-转化-生产的多重壁垒，打造具有差异化且极具全球创新性的新药研发管线。

药明康德内容团队：您为什么会选择在纳米药物领域创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？

张富尧博士：纳米药物有多种形式，也已经在新药开发领域有非常多成功案例，比如纳米白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体以及在脂质纳米颗粒（LNP）载体在RNA疗法中的应用等等。这类药物有诸多优点，比如：进入血液中可快速分布，使得其血液暴露量较低、血液毒性相对可控；组织靶向性较高，可在肿瘤组织高度富集；长循环，具有缓释、长效的特性。另一方面，中国的学术界、新药研发界也对纳米药物尤其是纳米药物递送方面有较深的研究，这是我们的优势所在。然而纳米药物总体的转化效率较低，学术研究与临床转化之间仍有较大的差距。

我本人的专业背景是高分子材料和工程，此后在有机合成药物研发领域有20年的经验，所以希望利用弼领生物平台，将高分子材料与药物研发相结合，由此也确立了专注于研发新型纳米药物的方向。当然挑战也在于此，如何最大程度发挥纳米药物的优势，我们还有很多转化医学方面的挑战需要克服。

药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？

张富尧博士：今年我们预期会有两个产品获得临床试验（IND）批件，并进入1期临床研究。未来我们预计每年有1~2个临床前候选化合物（PCC）以及至少有一个项目进入临床；4~5年后，我们希望弼领生物的药物能进入大型注册性临床研究或商业化阶段，实现真正为患者提供新的治疗选择。

药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？  

张富尧博士：中国创新药研发一定会沿着真正寻求差异化的方向发展，同时与国际化的大型药企之间的差距将会缩短。未来5~10年，中国创新药领域将会有越来越多的“first-in-class”新药诞生。至于创新的机会，在我看来，首先是新的作用机制出现，当然这与基础研究的突破息息相关。其次，多学科的交叉融合将改善当下创新药的研发形式、给药方式、递送系统等，我认为这将会碰撞出令人意想不到的创新成果。

药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？您认为怎样的合作才能更好地促进创新？

张富尧博士：近十多年以来，中国涌现出越来越多的Biotech公司，弼领生物也是其中之一。对于刚刚创立的公司，形成全链条的药物研发几乎是不可能的，在注重药物的前期设计、研发这些核心能力的基础上，寻求与CDMO公司的合作是必经之路。我个人更喜欢相互信任、相互陪伴、共同成长的长远合作模式。在我看来，刚刚诞生的Biotech公司就像一个小孩子，各方面的抗风险能力较低，因此在不同阶段采取不同的合作模式，陪它“慢慢长大”，才能更好地促进行业整体创新。

药明康德内容团队：在抗肿瘤治疗领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？

张富尧博士：在抗肿瘤新药研发领域，我认为未来有三个趋势：百花齐放、科学联用、相辅相成。首先会有非常多的新药研发类型出现，通过联合治疗形成协同效应。至于变革性疗法，在我看来：首先，肿瘤疫苗的出现可能会彻底改变我们对肿瘤治疗药物的依赖，为整个行业带来革命性变化；其次，药物精准递送将会在抗肿瘤新药研发中扮演越来越重要的作用。

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