首款基因疗法获批临床，C轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？|专访姚璇博士
▎药明康德内容团队报道
近一年来，专注于基因治疗药物研发的新锐公司辉大基因迎来诸多里程碑进展：2023年1月和4月，该公司开发的首个基因治疗候选药物HG004先后获得美国FDA和中国国家药监局（NMPA）批准开展临床试验，标志着该公司正式迈入临床研究阶段；同年4月，HG004获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病；2022年5月，在行业融资环境充满挑战的情况下，辉大基因依然获得数亿元C轮融资……这一系列进展再次引起了行业对这家初创公司的关注。
辉大基因成立于2018年，由杨辉博士、姚璇博士与施霖宇博士联合成立。该公司致力于基因编辑技术与基因治疗药物的研发，希望利用基因编辑技术开发创新疗法用于治疗威胁人类健康的遗传病以及慢性疾病。成立四年多来，辉大基因已建立完整的基因治疗药物全生命周期开发平台，并已开发多款基因治疗候选药物的产品管线，涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个疾病领域。此外，该公司科学家团队在基因编辑领域的多项研究成果也先后在国际权威学术期刊发表。
作为一种新兴技术，基因编辑疗法在开发中还面临哪些挑战？辉大基因的技术和产品有何独特之处？未来10年，基因编辑疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了辉大基因联合创始人兼首席执行官（CEO）姚璇博士。姚璇博士于中科院神经科学研究所获博士学位，曾任中科院神经科学研究所副高级研究员。他在新型基因编辑技术的开发和应用领域拥有丰富的经验，曾在国际权威期刊发表多项研究。
药明康德内容团队：您为什么会选择在基因编辑疗法领域创业？
姚璇博士：我在中科院神经科学研究所攻读的博士，当时的主要研究方向是优化、改进基因编辑技术，同时在动物疾病模型中开展针对一些疾病治疗的研究，并取得了一些积极的临床前研究结果。这些研究数据在国际权威期刊发表后，就引起了一些患者群体的关注，在与患者及家属的交流中，他们表达出希望我们能够将这些研究从实验室的动物模型推广到临床上的愿望。在科研院所的实验室，研究方向更多是偏早期的基础研究，离产业转化比较远。我自己本身也非常希望能将这些早期的科研成果转化为造福患者的创新疗法，所以就选择了在基因疗法领域创业。
药明康德内容团队：在辉大基因主要研究的罕见单基因遗传病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？
姚璇博士：据统计，大约70%以上的罕见遗传病都是单基因突变或变异。对于大部分罕见单基因遗传病，目前尚无有效的治疗方案。对于体内基因治疗而言，需要将治疗基因直接输送至靶器官或者靶细胞，而递送就是传统基因替代疗法和基因编辑疗法面临的关键挑战之一。体内基因治疗最常用的载体是AAV（腺相关病毒），AAV载体目前仅可以递送<4.7kb DNA。面临这样的挑战，辉大基因开发了体积小、编辑效率高、脱靶低的RNA和DNA编辑工具，可以通过单个AAV载体递送，并且可以感染多种靶器官。基于我们自己开发的工具，公司已在肌肉和耳科等多个适应症中开发药物管线，并获得了非常好的临床前结果。
药明康德内容团队：辉大基因的技术和产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？
姚璇博士：现有的基因替代疗法主要针对一些致病基因相对较小的隐性遗传病，尚无法治疗一些致病基因较大的遗传病以及显性遗传病。辉大基因的基因编辑技术可以直接靶向致病基因，对其进行敲除、敲入以及单个碱基的替换，从而治疗那些传统基因疗法无法解决的显性遗传病。而对于致病基因比较大、无法通过传统基因替代疗法治疗的遗传病，我们也可以通过基因编辑的方式对其治疗。如前所述，我们的工具体积小、效率高、脱靶低，可以同时解决递送和治疗策略的痛点。例如，对于像遗传性神经肌肉疾病、遗传性耳聋等疾病，公司开发的候选药物已在包括小鼠和猴子在内的不同动物模型中获得了非常好的临床前研究效果，预计在今年或明年可以推到临床阶段。
药明康德内容团队：要实现贵公司基因疗法产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
姚璇博士：要充分释放这些基因治疗产品的潜力，我认为还需要克服以下挑战：一是CMC生产，作为一家Biotech公司，辉大基因并没有建立自己的GMP生产设施，所以我们选择跟海内外的CDMO公司合作来进行生产，并需要保证生产的稳定性、质量和可持续性；二是基因疗法相关政策的不确定性，目前尚无一款基因编辑治疗类产品在中国获批上市，对于基因疗法的临床前开发、CMC生产、临床开发以及未来商业化后的患者支付体系等，都还需要行业做更多探索；三是如何实现产品出海，虽然我们是一家立足中国的公司，但还是希望自己研发的基因疗法能够造福全球病患，对此公司希望能够和一些药企合作来实现。
药明康德内容团队：祝贺贵公司的首个基因治疗药物HG004先后在美、中两国获批临床试验，并获得FDA授予孤儿药资格，能否分享下该药的治疗潜力？
姚璇博士：HG004注射液是一种新型眼科基因治疗在研药物，它利用重组腺相关病毒载体将功能性人类RPE65基因递送到视网膜，以恢复、治疗和预防患有RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良（IRD）的儿童和成人失明。公司拟开发这款药物用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变。
值得一提的是，我们使用CRISPR基因编辑技术独立开发了RPE65基因敲除小鼠模型，成功模拟了RPE65基因突变相关性视网膜病变患者的视网膜表型和功能。基于相同剂量的HG004和腺相关病毒血清型2（AAV2）的临床前研究数据显示，单次注射后第17周，HG004组的RPE65基因敲除小鼠模型中的小鼠视网膜功能恢复提高了67.6%，远高于AAV2产品组的35.8%。同时，与AAV2相比，HG004显示出了更好的视网膜色素上皮（RPE）转导效率，并有望减少载体总剂量，降低AAV载体相关免疫原性或眼部不良事件发生的风险。在此，也非常感谢药明生基为HG004提供的菌种建库、质粒和病毒载体的工艺开发、分析方法开发和确认、GMP生产、申报等全流程服务。
药明康德内容团队：在未来几年，预期辉大基因在研发管线方面还有望迎来哪些里程碑进展？
姚璇博士：对于HG004，公司正在计划进行国际多中心1/2a期临床试验，预计将在今年第三季度正式启动。如果进展顺利，我们有望在2025年将HG004推进到3期临床阶段。除了HG004，公司的产品管线还涵盖了中枢神经、耳科、肌肉和一些其它的眼科疾病。目前我们已在小鼠、猴子等不同的动物模型中开展了这些产品的安全性和有效性实验，并取得了积极的临床前数据。公司计划在未来2-3年将这些管线推进到IND申报或临床阶段。
药明康德内容团队：就细胞和基因疗法整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些？
姚璇博士：我觉得首要挑战是技术瓶颈，细胞治疗和基因治疗都需要最底层的基因编辑工具，这就要求中国的Biotech公司要有核心的技术，这样才能在未来走向全球市场。其次是行业经验，当下中国细胞和基因疗法的产业化经验还不是很丰富，尤其对于基因编辑产品的商业化，还需要更多的探索和积累。第三是融资。目前中国的创新药环境进入了调整期，Biotech公司需要思考如何获得充足的现金流，来支持产品管线的早期研发和未来的临床开展。此外，Biotech公司还要思索如何通过创新在CGT领域做出差异化优势，提高自己的核心竞争力。
机遇方面，当前中国的细胞和基因疗法整体还是处于刚起步阶段，我相信那些拥有核心底层技术和差异化优势的Biotech公司非常有希望在将来改变甚至引领整个行业的发展。
药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到辉大基因所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？
姚璇博士：在生物医药领域，合作是必须的。因为每个公司都各有所长，所以大家应该通过合作来实现资源互补，更好地推进产品的研发。对于辉大基因，我们比较希望在以下几方面建立合作：一是基因编辑技术层面，我们基于CRSPR/Cas开发了经过优化的DNA编辑工具和RNA编辑工具，因此可以将技术授权给相关公司，拓宽我们基因编辑工具的应用领域；二是希望在公司擅长的体内基因编辑领域和一些Biotech公司合作，我们目前主要聚焦神经、眼科、肌肉疾病领域，通过和其它公司合作可以扩大公司体内基因编辑疗法的适应症范围；三是后期临床和商业化方面，目前我们自己擅长的地方还是在早期研发阶段，因此希望有更多机会和一些大药企合作开展未来的3期临床、上市和商业化。
药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来10年有望迎来哪些变革性疗法？
姚璇博士：对于细胞疗法领域，我认为在未来三年内会有更多的CAR-T疗法相继在中国获批上市。对于基因治疗领域，可能会在未来的3~5年内逐步有一些产品获批上市。从当前临床未满足的需求角度，我认为CGT领域的变革性疗法很可能出现在实体瘤治疗和降低治疗成本方面。具体到基因编辑领域，随着技术的不断进步和迭代，我们未来很有希望通过一些先进的技术治疗更广泛的基因突变类遗传病。
药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？
姚璇博士：目前整个中国生物医药市场都是在鼓励和支持创新的。我认为原创新药会是中国医药未来发展的主要趋势。至于创新的方向和机会，还是很多的。对于Biotech公司，关键还是要依托自己的核心技术和优势，从未满足的临床需求出发，开发出真正能解决病人当前临床治疗痛点和挑战的疗法。对于辉大基因，我们会在未来不断地完善和加强自己的核心底层基因编辑技术，同时去丰富公司的后期临床开发管线、海外临床开发团队和BD团队，使我们的产品价值最大化。
药明康德内容团队：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？
姚璇博士：10年之后，我觉得肿瘤，尤其是对于实体瘤的细胞治疗、神经系统疾病领域的治疗可能会迎来非常大的变化。在细胞和基因疗法领域，我觉得在技术上有望迎来下一波创新。具体到基因编辑疗法行业，十年后应该会进入成熟期。就整个中国创新药领域来看，10年会应该会有更多中国公司研发的“first-in-class”药物获批上市，甚至进入海外市场。
对于辉大基因，10年后，我们应该至少在3~5个适应症上已经有产品上市或接近上市阶段，并拥有后期临床开发和商业化能力。我希望辉大基因可以保持自己不断创新和研发的活力，在10年后成为全球基因编辑疗法领域的领先企业之一。
药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？
姚璇博士：对于细胞和基因疗法领域的Biotech公司，我认为一定要在早期阶段就建立自己的核心底层技术，解决潜在的技术瓶颈问题，这样才能在未来更好地推动产品在全球的开发和商业化，造福全球病患。
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