邦耀生物CEO郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房”，为疾病治疗带来革命性突破！
▎药明康德内容团队报道
“联合疗法已成为很多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。未来，我们可以把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，将其变成‘微型药房’，用一款细胞药物实现其它几款药物联合治疗的效果。如果成功，这将给许多疾病治疗带来革命性突破！”郑彪博士在近日接受药明康德内容团队专访时如是说道。
邦耀生物成立于2013年，致力于细胞和基因治疗领域突破性创新疗法的开发。基于在基因编辑领域多年的深厚积累，该公司已开发了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台。依托这些关键技术平台，邦耀生物已搭建了包含多款创新细胞和基因疗法的产品管线，拟开发适应症涵盖罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等领域。
其中，邦耀生物开发的造血干细胞基因疗法（管线代号：BRL-101）、非病毒定点整合PD1-CAR-T细胞产品（管线代号：BRL-201）均已获批临床，相关研究成果已在国际权威期刊Nature、Nature Medicine上发表。2022年11月，在融资环境充满挑战的情况下，邦耀生物依然完成逾2亿元人民币B轮融资，投资方包括上海自贸区基金、东方富海、天士力资本、贝达基金、歌斐资产等。
在细胞和基因疗法领域，邦耀生物的技术和产品有何独特之处？当前，细胞和基因疗法领域面临的关键挑战有哪些？要想充分释放细胞和基因疗法的潜力，行业还需要做些什么？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了邦耀生物首席执行官（CEO）郑彪博士。郑彪博士拥有丰富的创新药研发和产业化经验，特别是在免疫治疗领域深耕超过30年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻的洞察。
药明康德内容团队：贵公司的细胞和基因疗法产品管线有何独特的优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？
郑彪博士：邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在细胞和基因疗法领域积累了深厚的技术基础。早在2013年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology上发表文章，描述了用CRISPR/Cas9系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去几年间，邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统，并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。现阶段我们在单碱基编辑领域也取得了不少进展。公司开发的基因编辑技术创新平台（CRISTARS®）致力于开发国际领先的基因编辑工具，以实现更广泛、更精确的基因编辑。目前我们已基于该平台成功开发了双碱基编辑器和超高活性的HyCBE碱基编辑器，它们能实现两种碱基的高效转换，提高编辑活性及拓宽靶点范围，相关研究成果已发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research等国际权威期刊上。
公司的首个产品BRL-101是基于我们的造血干细胞平台（ModiHSC®）开发的一款基因治疗产品，拟用于治疗输血依赖型β-地中海贫血。该疗法的原理主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。由于使用非病毒载体，BRL-101具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品已展示出良好的安全性和有效性，有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择，相关研究成果已在Nature Medicine上发表。到今年5月份，有几例接受BRL-101治疗的儿科病人已“治愈”3年，完全脱离输血依赖。在中国，该药已于2022年正式进入注册临床试验。
我们的第二个产品BRL-201是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。当前CAR-T产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大的弊端，我们的BRL-201产品就是为了解决这些痛点。PD-L1/PD-1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，研究显示敲除PD-1可有效增强CAR-T细胞的功能。BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子，因此效果比一般CAR-T更好。同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。而且非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。
在已开展的IIT研究中，BRL-201表现出了令人瞩目的数据。在8例复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）病人中，客观缓解率（ORR）达到100%，完全缓解（CR）率达到87.5%，显示出了出色的临床有效性。而且患者的中位无进展生存期（PFS）提高到了20个月，中位反应持续时间（DOR）达到了18个月，长期获益显著高于现有以病毒为载体的产品。由于不使用病毒载体，BRL-201的安全性也得到极大提高。在患者接受治疗后，未发现三级以上的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些都是非常大的进步。2022年8月，这项研究数据已在Nature上发表。除了CD 19，我们还将基于公司的非病毒定点整合CAR-T平台开发针对BCMA等其它靶点的新一代产品，为患者提供更加安全、有效的CAR-T疗法。
我们的第三个平台是通用型细胞平台（TyUCell®）。该平台可利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，实现免疫细胞治疗产品的通用化。基于该平台开发的细胞产品具有成本低、适用范围广、生产周期短、制备工艺稳定、治疗效果好等诸多优点，可极大提高患者对产品的可及性。目前，公司基于该平台开发了两款靶向CD19的UCAR-T产品——BRL-301、BRL-301A。其中，我们拟开发BRL-301用于治疗B细胞恶性肿瘤，拟开发BRL-301A用于治疗自身免疫性疾病。值得一提的是，今年5月6日，CDE已受理了这两款产品的临床试验申请。
未来我们还将以基因编辑技术为核心，围绕患者需求对产品管线作进一步拓展。例如，我们正在探索体内基因编辑，希望在病人体内直接对T细胞编辑，将其转化为CAR-T，这样就不需要体外操作，使患者在门诊就能接受CAR-T的治疗。
药明康德内容团队：要想充分实现细胞和基因疗法产品的潜力，您认为当前面临哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
郑彪博士：首先是有效性，虽然包括CAR-T在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者。安全性是CGT产品的第二大挑战。目前大部分CGT产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，正如前面提及的，邦耀生物基于非病毒定点整合CAR-T技术开发的BRL-201，就可以解决这种问题。CGT产品的第三大挑战则是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。
此外，与小分子、大分子相比，细胞和基因疗法产品行业面临的另一个关键挑战是CMC。虽然我们公司现在有自己的CMC平台，而且做的也非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模是不够的，因此我们可能会考虑和CDMO合作，进行商业化生产。
虽然充满挑战，CGT未来的发展前景还是很令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以CAR-T为例，它们会逐渐从现在的末线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。
药明康德内容团队：具体到贵公司所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？
郑彪博士：和小分子、大分子等其它创新疗法一样，细胞和基因疗法领域也需要监管机构、科研院所、Biotech、大型医药公司、CDMO、资本等生态圈之间的密切合作。大家之所以觉得细胞和基因治疗行业比较特殊，是因为细胞和基因疗法行业整体尚处于起步阶段，仍存在很多的未知，发展空间大。所以要想充分释放这类产品的潜力，还需要产业链上下游相关方一起努力，大家既要各司其职，也要有足够的交流和合作，共同推动细胞和基因疗法行业的发展和产业化进程。
药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？
郑彪博士：对于目前的一些“难以成药”靶点，我们有望通过基因敲入、敲除、插入等基因编辑手段，为传统小分子、大分子药物无法治疗的一些疾病带来新的治疗选择。而且随着基因编辑工具的升级换代，基因疗法可以治疗的疾病范围也会越来越广。
虽然小分子、大分子等药物也会持续发展，但我认为细胞和基因疗法未来将会成为很多疾病治疗的一个主要手段。尤其目前联合疗法已成为许多疾病的主要治疗策略，而细胞和基因疗法为联合治疗提供了一个非常好的平台。我们其实可以把细胞看成一个载体，把两种或者两种以上的作用机制整合在同一个细胞上面。例如，前述邦耀生物开发的靶向CD19的非病毒PD1-CAR-T产品——BRL-201，就相当于在CAR-T上又加了一个抗PD-1抗体，整合了不同作用机制。这只是一个例子，我们在细胞上面还可以加细胞因子、一些受体等。在未来，细胞可以变成一个所谓的“微型药房（micro-pharmacy）”，把很多不同的分子类型整合到一个细胞上面，这样用一款细胞药物就可以实现其它几款药物联合治疗的效果。简言之，细胞和基因治疗具有许多其它药物所无法比拟的优势，加上它们具有“治愈”患者的潜力，应用前景非常令人期待。
药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？
郑彪博士：当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是寒冬来了，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。长远来看，这于行业是有利的。至于创新机会，我认为还是在原创新药。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。大家只有踏踏实实做源头创新，未来才可能涌现出越来越多的“first-in-class”新药，当然这一目标的实现也需要生态圈所有相关方的一起努力。
药明康德内容团队：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？
郑彪博士：十年之后，就我个人而言，我期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。对于邦耀生物，我希望、也有信心可以看到它十年后成长为细胞和基因疗法领域国际领先公司之一。届时，我们的多款产品应该已经上市，可以造福罕见病、肿瘤、自身免疫疾病等广大患者。
药明康德内容团队：对于中国创新药领域的发展，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？
郑彪博士：我希望行业相关方能够一起完善中国的创新药生态圈建设，让产业上下游的分工更明确。大家既要做各自擅长的事情，同时也要相互信任，相互合作。通过创新为患者提供更加有效、安全、可及性更高的药物，这也是所有制药人的目标和梦想！
本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。