B轮融资4亿元，2款细胞疗法进入临床，沙砾生物有何特色？|专访刘雅容博士
▎药明康德内容团队报道
在中国，目前也有很多新锐投身于TIL疗法开发，沙砾生物正是其中之一。沙砾生物成立于2019年，专注于肿瘤免疫细胞治疗，已开发以TIL药物为代表的研发管线。自成立以来，该公司已建立TIL药物制备工艺、细胞药物开发体系以及多个应用于下一代TIL药物开发的技术平台。目前，沙砾生物的在研管线中第一代TIL产品即将进入关键性2期临床，第二代基因编辑型TIL产品已在中国获批临床，另有第三代的系列下一代基因编辑型TIL产品正处于早期研发阶段。近日，该公司还完成由中金资本旗下基金领投的4亿元B轮融资，以支持其创新TIL疗法管线的开发。
作为CGT领域的新星，TIL疗法在全球尚处于早期研发阶段。目前，TIL疗法的开发主要存在哪些挑战？沙砾生物的第1-3代TIL产品管线有望解决当下肿瘤治疗中的哪些痛点？展望未来，细胞和基因疗法领域又有望迎来哪些变革性疗法？带着这一系列问题，药明康德内容团队近日专访了沙砾生物联合创始人兼首席执行官（CEO）刘雅容博士。刘雅容博士在各种病毒载体和CAR-T产品等研究领域拥有多年的经验。
图片来源：沙砾生物提供，药明康德内容团队制作
药明康德内容团队：您为什么会选择在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法领域创业？
刘雅容博士：创立沙砾生物前，我曾在一家细胞治疗公司从事CAR-T产品研发工作，亲眼见证了细胞疗法在血液瘤中的治疗效果，患者的积极反馈更是让我对细胞疗法充满了信心。不过，我真正的研究兴趣是实体瘤。虽然已有很多PD-1/L1抑制剂上市，但许多实体瘤患者仍无法从中受益，这个领域仍存在巨大的未满足需求。TIL疗法作为一种基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的活性药物，是突破实体瘤治疗很好的一个切入点。2019年前后，全球范围内的TIL疗法也迎来颇多积极进展，包括在学术会议上看到很多亮眼的临床数据。也就是这一年，我联合创立沙砾生物，我们的目标是希望能够为实体瘤患者带来安全、有效的TIL疗法。
药明康德内容团队：沙砾生物的肿瘤免疫细胞治疗管线有何独特的优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些痛点？
刘雅容博士：TIL疗法的第一个优势是肿瘤特异性强，可通过靶向多种肿瘤抗原克服肿瘤异质性的问题。与CAR-T或TCR-T等其它细胞疗法只能识别1~2种抗原不同，TIL疗法取材自患者肿瘤组织，天然就具备识别肿瘤异质性抗原的能力，这个优势是其它细胞疗法通过基因改造难以超越的。TIL疗法的第二个优势是肿瘤浸润性好，由于本身来自于肿瘤，TIL已经具有合适的趋化因子受体系统，因此这类疗法能够在回输后更好地浸润肿瘤组织。此外，TIL疗法安全性高，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，因此安全性相对较好。
药明康德内容团队：要实现沙砾生物肿瘤免疫细胞治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
刘雅容博士：当下，TIL疗法的开发并非易事，成药性是第一代非基因编辑TIL产品正在面临的主要挑战。因此，沙砾生物创立时就注重建立高度互补的团队，并与10多家三甲医院合作获得近400批肿瘤临床样本，开展大量工艺开发。肿瘤样本的高度异质性促使我们必须投入大量资源和人力去研究，并与免疫学家建立功能评价体系，以确定哪些工艺能培养出高质量的TIL产品并且潜在可能跟临床疗效具有相关性。此外，我们还在研究一些生物标志物，以帮助选择合适的靶点和患者群体，以及未来用于临床有效性监测和产品质量控制等。
TIL产品开发面临的另一大挑战是在体内容易受肿瘤微环境抑制，具有杀伤能力的免疫细胞回输到体内后杀伤力会显著减弱。对此，沙砾生物正通过不同的基因编辑策略研发下一代产品。我们的第一代产品只在工艺开发层面进行优化；第二代产品采用病毒转导TIL细胞，使其过表达融合蛋白以增强细胞在体内的存续和杀伤；第三代产品则采用CRISPR-Cas系统敲除胞内抑制型基因，从而克服免疫抑制性肿瘤微环境。目前，沙砾生物已建立发现胞内抑制型靶点的平台，可通过体内和体外两个筛选平台建立不同的肿瘤模型，模拟TIL细胞在体内的生存环境，通过施加不同筛选压力，找出对TIL细胞抑制最大的通路，进而开展针对性编辑。
另外，由于疾病自然进展和患者基础状态较差，目前全球范围内的TIL产品具有潜在疗效的适应症仍相对有限。对此，沙砾生物已针对15个适应症进行了系统分析和大量工艺开发，期望发现TIL潜在的可拓展适应症。除了拓展适应症，我们同时还希望具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞在体内长久存续，但杀伤型T细胞大多为效应T细胞，其存活时间并不长。对此，我们通过编辑或工艺优化，一方面让效应T细胞在短期内对肿瘤进行快速杀伤，以抑制肿瘤生长并达到肿瘤缩小的目的；另一方面是保留部分具有分化为效应T细胞潜能的记忆型T细胞，从而为患者带来持久的抗肿瘤效果。
药明康德内容团队：在未来几年，预期沙砾生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？
刘雅容博士：未来几年，我们的研发管线还是有许多重要的进展值得期待，其中包括：1）第一代TIL产品GT101在中国获批，并快速推向上市让更多患者获益；2）第二代TIL产品GT201在不同疾病中进行临床试验，特别是探索一些全球尚未报告疗效的实体瘤适应症；3）第三代TIL产品GT316在中国和美国两地进入临床阶段，该产品目前正在进行工艺开发并在临床前表现良好，但其新颖性也可能让其面临CMC方面的挑战。此外，沙砾生物还在探索其它研发项目，如肿瘤疫苗或通用型细胞疗法，期望利用我们对免疫学的理解造福不同阶段、不同适应症的患者。
药明康德内容团队：就细胞和基因疗法（CGT）整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些？
刘雅容博士：目前该领域主要挑战在于研发和生产成本高的问题，这会影响企业创新能力的持续性和持久性。不过，CGT产品的潜力也不容忽视，它有望一次注射带来长期的生存获益，节约了大量临床成本和其它辅助药物的使用。因此，如何从药物经济学的角度思考这个问题，需要产业界与生态圈各个环节一起探索。当下，行业正在寻求各种方式来降低CGT产品的研发生产成本，包括扩大产能、开发通用型细胞疗法等，以提高患者可及性。
药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到沙砾生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？
刘雅容博士：无论公司处于哪个阶段，合作都十分重要。对沙砾生物而言，合作体现在多个维度。一种是与高校和科研院所合作，我们对高校和科研院所在基础科研领域的创新发现非常感兴趣。另一种是与Biotech同行的合作，沙砾生物在靶点等方面的研究成果有望帮助其它公司扩充产品管线，而其它公司的技术平台也可能帮助我们开发新分子。另外，我们也非常注重与上下游供应商的合作，这也有助于加速产品的研发和上市。
药明康德内容团队：在细胞和基因疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？
刘雅容博士：在我看来，未来十年CGT领域会有越来越多的产品获批上市，而且速度会比之前更快。从适应症领域来看，这些产品将覆盖各式各样的患者群体，包括罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等等。除了个体化产品，通用型细胞治疗产品也会在未来十年内有较大突破，包括找到合适的目标群体或者应用场景，推动产品快速上市。
此外，CGT产品在工艺方面也有望迎来重要改变。工艺是产品的一部分，定义了产品本身，但其复杂性也使产品变得复杂。当下，细胞工艺可能是限制细胞治疗产品快速上市的最大因素。由于CGT开发尚处于早期阶段，行业对于工艺的理解有待深入，目前大家在这一方面正在开展积极的交流与合作。十年后，我相信CGT产品的工艺方面也会迎来非常大的进步。
药明康德内容团队：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？
刘雅容博士：我比较偏乐观，相信十年后科技发展将远远超出我们的想象，可能今天所谈论的问题都会被解决，比如攻克晚期实体瘤、将CGT拓展至各种适应症等。未来，肿瘤将变成一种慢性病，人们可能会关注如何提升生活质量和延长寿命。之所以如此预判是因为大约在10年前，产业的短期目标是找到能帮助患者带瘤生存5年的治疗手段，直到新产品或新技术出现。实际上，通过早诊早筛和积极治疗，今天这一目标在很多适应症上已经实现。我们有理由相信，随着技术不断积累，研发效率不断提升，某些疾病可能会在治疗上迎来更大突破，甚至获得痊愈。
药明康德内容团队：作为创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？
刘雅容博士：不管处于什么样的环境下，我们都应该保持初心，乐观看待。虽然我们无法改变外界环境，但是我们可以通过努力对自身所在的领域产生积极影响，小至公司内部或者某个细分领域。因为我相信，挑战中往往蕴含着机遇，我们需要做的就是发现并抓住它。
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