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B轮融资4亿元,2款细胞疗法进入临床,沙砾生物有何特色?|专访刘雅容博士

医药观澜 医药观澜
2024-09-05

▎药明康德内容团队报道


在细胞和基因疗法(CGT)的治疗领域,实体瘤是一座难以逾越的高峰。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)以其肿瘤特异性强、浸润性好、安全性高等优势,已成为实体瘤治疗领域的新生力量。今年1月,《新英格兰医学杂志》公布了TIL疗法针对实体瘤首次进行的大型随机3期试验结果,证实TIL疗法能显著延长实体瘤患者生命。今年3月,潜在首款TIL细胞疗法lifileucel在美国完成递交上市申请,之后获得FDA授予优先审评资格。这些积极进展也为行业开发TIL产品带来了更多的信心。


在中国,目前也有很多新锐投身于TIL疗法开发,沙砾生物正是其中之一。沙砾生物成立于2019年,专注于肿瘤免疫细胞治疗,已开发以TIL药物为代表的研发管线。自成立以来,该公司已建立TIL药物制备工艺、细胞药物开发体系以及多个应用于下一代TIL药物开发的技术平台。目前,沙砾生物的在研管线中第一代TIL产品即将进入关键性2期临床,第二代基因编辑型TIL产品已在中国获批临床,另有第三代的系列下一代基因编辑型TIL产品正处于早期研发阶段。近日,该公司还完成由中金资本旗下基金领投的4亿元B轮融资,以支持其创新TIL疗法管线的开发。 


作为CGT领域的新星,TIL疗法在全球尚处于早期研发阶段。目前,TIL疗法的开发主要存在哪些挑战?沙砾生物的第1-3代TIL产品管线有望解决当下肿瘤治疗中的哪些痛点?展望未来,细胞和基因疗法领域又有望迎来哪些变革性疗法?带着这一系列问题,药明康德内容团队近日专访了沙砾生物联合创始人兼首席执行官(CEO)刘雅容博士。刘雅容博士在各种病毒载体和CAR-T产品等研究领域拥有多年的经验。


图片来源:沙砾生物提供,药明康德内容团队制作


药明康德内容团队:您为什么会选择在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法领域创业?


刘雅容博士:创立沙砾生物前,我曾在一家细胞治疗公司从事CAR-T产品研发工作,亲眼见证了细胞疗法在血液瘤中的治疗效果,患者的积极反馈更是让我对细胞疗法充满了信心。不过,我真正的研究兴趣是实体瘤。虽然已有很多PD-1/L1抑制剂上市,但许多实体瘤患者仍无法从中受益,这个领域仍存在巨大的未满足需求。TIL疗法作为一种基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的活性药物,是突破实体瘤治疗很好的一个切入点。2019年前后,全球范围内的TIL疗法也迎来颇多积极进展,包括在学术会议上看到很多亮眼的临床数据。也就是这一年,我联合创立沙砾生物,我们的目标是希望能够为实体瘤患者带来安全、有效的TIL疗法。


药明康德内容团队:沙砾生物的肿瘤免疫细胞治疗管线有何独特的优势?它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些痛点? 


刘雅容博士:TIL疗法的第一个优势是肿瘤特异性强,可通过靶向多种肿瘤抗原克服肿瘤异质性的问题。与CAR-T或TCR-T等其它细胞疗法只能识别1~2种抗原不同,TIL疗法取材自患者肿瘤组织,天然就具备识别肿瘤异质性抗原的能力,这个优势是其它细胞疗法通过基因改造难以超越的。TIL疗法的第二个优势是肿瘤浸润性好,由于本身来自于肿瘤,TIL已经具有合适的趋化因子受体系统,因此这类疗法能够在回输后更好地浸润肿瘤组织。此外,TIL疗法安全性高,绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原,而不识别正常组织,因此安全性相对较好。


药明康德内容团队:要实现沙砾生物肿瘤免疫细胞治疗产品的全部潜力,还有哪些关键挑战?以及有哪些潜在的解决方案?


刘雅容博士:当下,TIL疗法的开发并非易事,成药性是第一代非基因编辑TIL产品正在面临的主要挑战。因此,沙砾生物创立时就注重建立高度互补的团队,并与10多家三甲医院合作获得近400批肿瘤临床样本,开展大量工艺开发。肿瘤样本的高度异质性促使我们必须投入大量资源和人力去研究,并与免疫学家建立功能评价体系,以确定哪些工艺能培养出高质量的TIL产品并且潜在可能跟临床疗效具有相关性。此外,我们还在研究一些生物标志物,以帮助选择合适的靶点和患者群体,以及未来用于临床有效性监测和产品质量控制等。


TIL产品开发面临的另一大挑战是在体内容易受肿瘤微环境抑制,具有杀伤能力的免疫细胞回输到体内后杀伤力会显著减弱。对此,沙砾生物正通过不同的基因编辑策略研发下一代产品。我们的第一代产品只在工艺开发层面进行优化;第二代产品采用病毒转导TIL细胞,使其过表达融合蛋白以增强细胞在体内的存续和杀伤;第三代产品则采用CRISPR-Cas系统敲除胞内抑制型基因,从而克服免疫抑制性肿瘤微环境。目前,沙砾生物已建立发现胞内抑制型靶点的平台,可通过体内和体外两个筛选平台建立不同的肿瘤模型,模拟TIL细胞在体内的生存环境,通过施加不同筛选压力,找出对TIL细胞抑制最大的通路,进而开展针对性编辑。


另外,由于疾病自然进展和患者基础状态较差,目前全球范围内的TIL产品具有潜在疗效的适应症仍相对有限。对此,沙砾生物已针对15个适应症进行了系统分析和大量工艺开发,期望发现TIL潜在的可拓展适应症。除了拓展适应症,我们同时还希望具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞在体内长久存续,但杀伤型T细胞大多为效应T细胞,其存活时间并不长。对此,我们通过编辑或工艺优化,一方面让效应T细胞在短期内对肿瘤进行快速杀伤,以抑制肿瘤生长并达到肿瘤缩小的目的;另一方面是保留部分具有分化为效应T细胞潜能的记忆型T细胞,从而为患者带来持久的抗肿瘤效果。


药明康德内容团队:在未来几年,预期沙砾生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展?


刘雅容博士:未来几年,我们的研发管线还是有许多重要的进展值得期待,其中包括:1)第一代TIL产品GT101在中国获批,并快速推向上市让更多患者获益;2)第二代TIL产品GT201在不同疾病中进行临床试验,特别是探索一些全球尚未报告疗效的实体瘤适应症;3)第三代TIL产品GT316在中国和美国两地进入临床阶段,该产品目前正在进行工艺开发并在临床前表现良好,但其新颖性也可能让其面临CMC方面的挑战。此外,沙砾生物还在探索其它研发项目,如肿瘤疫苗或通用型细胞疗法,期望利用我们对免疫学的理解造福不同阶段、不同适应症的患者。

 

药明康德内容团队:就细胞和基因疗法(CGT)整个领域而言,您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些?


刘雅容博士:目前该领域主要挑战在于研发和生产成本高的问题,这会影响企业创新能力的持续性和持久性。不过,CGT产品的潜力也不容忽视,它有望一次注射带来长期的生存获益,节约了大量临床成本和其它辅助药物的使用。因此,如何从药物经济学的角度思考这个问题,需要产业界与生态圈各个环节一起探索。当下,行业正在寻求各种方式来降低CGT产品的研发生产成本,包括扩大产能、开发通用型细胞疗法等,以提高患者可及性。


药明康德内容团队:您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响?具体到沙砾生物所在的细胞和基因疗法领域,您觉得合作主要体现在哪些方面?以及最需要怎样的合作,以更好地促进创新?


刘雅容博士:无论公司处于哪个阶段,合作都十分重要。对沙砾生物而言,合作体现在多个维度。一种是与高校和科研院所合作,我们对高校和科研院所在基础科研领域的创新发现非常感兴趣。另一种是与Biotech同行的合作,沙砾生物在靶点等方面的研究成果有望帮助其它公司扩充产品管线,而其它公司的技术平台也可能帮助我们开发新分子。另外,我们也非常注重与上下游供应商的合作,这也有助于加速产品的研发和上市。


药明康德内容团队:在细胞和基因疗法领域,您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法?


刘雅容博士:在我看来,未来十年CGT领域会有越来越多的产品获批上市,而且速度会比之前更快。从适应症领域来看,这些产品将覆盖各式各样的患者群体,包括罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等等。除了个体化产品,通用型细胞治疗产品也会在未来十年内有较大突破,包括找到合适的目标群体或者应用场景,推动产品快速上市。


此外,CGT产品在工艺方面也有望迎来重要改变。工艺是产品的一部分,定义了产品本身,但其复杂性也使产品变得复杂。当下,细胞工艺可能是限制细胞治疗产品快速上市的最大因素。由于CGT开发尚处于早期阶段,行业对于工艺的理解有待深入,目前大家在这一方面正在开展积极的交流与合作。十年后,我相信CGT产品的工艺方面也会迎来非常大的进步。


药明康德内容团队:如果我们10年后再次讨论这个行业的发展,您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果?


刘雅容博士:我比较偏乐观,相信十年后科技发展将远远超出我们的想象,可能今天所谈论的问题都会被解决,比如攻克晚期实体瘤、将CGT拓展至各种适应症等。未来,肿瘤将变成一种慢性病,人们可能会关注如何提升生活质量和延长寿命。之所以如此预判是因为大约在10年前,产业的短期目标是找到能帮助患者带瘤生存5年的治疗手段,直到新产品或新技术出现。实际上,通过早诊早筛和积极治疗,今天这一目标在很多适应症上已经实现。我们有理由相信,随着技术不断积累,研发效率不断提升,某些疾病可能会在治疗上迎来更大突破,甚至获得痊愈。


药明康德内容团队:作为创新药领域的创业者,您还有哪些观点和声音希望向业界传递?


刘雅容博士:不管处于什么样的环境下,我们都应该保持初心,乐观看待。虽然我们无法改变外界环境,但是我们可以通过努力对自身所在的领域产生积极影响,小至公司内部或者某个细分领域。因为我相信,挑战中往往蕴含着机遇,我们需要做的就是发现并抓住它。


如果您对TIL细胞疗法感兴趣,想了解更多致力于开发TIL细胞疗法的公司,可扫描下方二维码,获取近五年来这一领域的全球融资信息。

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