专访因明生物廖学斌教授：HPK1有望成为肿瘤免疫治疗领域的新星！
▎药明康德内容团队编辑
在近期于美国举行的第38届癌症免疫治疗学会年会（以下称为“SITC 2023”）上，因明生物公布了其在研HPK1小分子抑制剂PRJ1-3024的美国临床试验数据。数据显示：PRJ1-3024具有良好的安全性和耐受性，并且在经过免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体）治疗耐药的各种肿瘤类型患者中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。这一数据引起行业对HPK1这个新型免疫疗法靶点的关注。
HPK1（又称MAP4K1）中文全称是造血祖细胞激酶1，是一种蛋白激酶。它不仅可负反馈调节抗肿瘤免疫循环中多种免疫细胞的功能，而且可以调控T细胞中PD-1的表达，已被视为肿瘤免疫疗法领域的一个潜力靶点。全球范围内，目前已有多家公司在开发针对HPK1的靶向疗法，因明生物的PRJ1-3024是目前为数不多的进入临床阶段的HPK1小分子抑制剂之一。
HPK1在肿瘤免疫系统中扮演着何种角色？基于HPK1的新型免疫疗法有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？因明生物的PRJ1-3024又有何独特优势？带着这些问题，药明康德内容团队专访了廖学斌教授。廖学斌教授现在清华大学药学院任职，同时也是因明生物联合创始人兼科学顾问，他在肿瘤免疫领域拥有丰富的科学研究经验。
药明康德内容团队：在您看来，当前肿瘤的治疗方式或临床解决方案面临的关键挑战有哪些？以及有什么解决方案吗？
廖学斌教授：肿瘤的治疗应该侧重在早筛和早诊疗，这样治愈的可能性会很大。在治疗方式上，从传统的放化疗到靶向治疗，再到现在的免疫治疗，虽然肿瘤治疗的方式在不断变化，但未来的临床方案趋势会是联合治疗。肿瘤治疗的理想状态是治愈癌症或者大大延长带瘤生存时间，所以关键的挑战在于防止肿瘤复发。例如，现在热门的抗体偶联药物（ADC）、CAR-T产品的治疗目标是清除肿瘤细胞，且不带来像传统化疗药物那样的副作用。当肿瘤细胞被清除以后，建立免疫记忆就成为关键，如免疫系统恢复到一个正常的状态同时启动免疫监视，可有效防止肿瘤复发。清除肿瘤细胞，建立免疫记忆，两个途径双管齐下，应该是未来的方向。
药明康德内容团队：能否分享下HPK1与疾病之间的关系？以及基于HPK1靶点开发的免疫疗法有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？
廖学斌教授：目前，肿瘤免疫治疗主要依赖于T细胞的功能来杀伤肿瘤细胞。HPK1是一种蛋白激酶，主要在造血器官和造血细胞中表达。在信号通路中，HPK1位于PD-1的上游，是免疫细胞表达的关键激酶。HPK1激酶可抑制多种细胞的免疫功能。研究还发现，HPK1不仅可负反馈调节抗肿瘤免疫循环中多种免疫细胞的功能，而且可以调控T细胞中PD-1的表达。基于这些研究发现，HPK1被认为是免疫治疗领域一个有潜力的靶点，通过开发HPK1小分子抑制剂有望给肿瘤患者带来一种全新的治疗选择。
就目前的肿瘤免疫治疗而言，进一步提高肿瘤免疫的应答率是未来的研究方向。在一类病人中，虽然肿瘤微环境中免疫细胞会浸润到肿瘤组织里，但会被限制，和肿瘤细胞不在同一空间，这样它们相遇的机会很少。针对这类患者，靶向HPK1的疗法优势在于可以影响肿瘤微环境，提升免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用水平，从而提高这类患者人群的免疫应答率。
此外，从作用机制上看，除了作为单药，HPK1小分子抑制剂也有望和各种治疗方式联用，包括化疗、放疗、ADC、CAR-T，以及其它的靶向疗法（尤其针对KRAS突变的靶向治疗），进一步提高对肿瘤患者的治疗效果。
药明康德内容团队：因明生物开发的PRJ1-3024有何独特之处？在已开展的临床研究中，PRJ1-3024都表现出了哪些治疗优势？
廖学斌教授：PRJ1-3024是因明生物自主研发的一种小分子HPK1抑制剂，旨在通过增强T细胞功能和抗肿瘤免疫反应来治疗多种晚期实体瘤。目前，因明生物正在美国进行1期临床试验，同时也在中国进行1/2期临床试验的1期部分，以评估PRJ1-3024的安全性、耐受性、初步疗效及药代动力学特性等。
在今年11月于美国举行的第38届癌症免疫治疗学会年会上，我们已经公布了PRJ1-3024在美国开展的单药治疗肿瘤患者的临床试验初步数据。该研究的主要目标是确定患者的最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。值得一提的是，在PRJ1-3024的1期临床中，治疗人群中有87%左右是经过抗PD-1抗体治疗没有效果或是耐药的患者。
根据该试验初步数据，PRJ1-3024具有以下几方面的优势：1）具有独特的激酶谱选择性；2）在PD-1免疫检查点抑制剂治疗无效的病人身上也看到了非常好的疗效；3）具有良好的生物利用度和PK特性；4）PK-PD关系明确，药效和生物标志物方面都有独特优势；5）口服给药，每天给药一次，病人服药便捷，对患者的可及性高。此外，临床数据还显示，PRJ1-3024在免疫反应这方面是可控的，不会过度活化免疫系统。
药明康德内容团队：要实现PRJ1-3024的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
廖学斌教授：一个关键的挑战是如何寻找有效的治疗人群，并发现新的联合治疗组合。肿瘤的种类和患者很多，如何筛选出可能从PRJ1-3024的治疗中获益的人群非常关键。在PRJ1-3024的临床试验设计中，团队经过调研和评估，最终选择了以前使用过靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫疗法治疗后出现耐药的患者人群做临床探索，因为这样更能看出HPK1抑制剂是否比之前的免疫疗法更有优势。
药明康德内容团队：未来几年，预期因明生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？
廖学斌教授：因明生物的产品管线很丰富，除了肿瘤免疫疗法领域，我们在肉毒毒素、眼科药物等领域都取得了很多进展和成果。未来两年，针对PRJ1-3024，我们期待在单药治疗领域会在一两个瘤种上取得成果，给肿瘤免疫领域带来新的突破。同时，我们也会探索PRJ1-3024联合治疗的不同方案，如与化疗、ADC或者甚至CAR-T等不同的治疗方式联用的治疗效果。此外，我们也非常期待与不同的制药公司合作，共同推动肿瘤免疫治疗领域的进展。
药明康德内容团队：您如何看待当前生物医药行业的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是怎样的？
廖学斌教授：创新的核心是为了解决临床上未满足的治疗需求。遵循这个出发点，创新回归到根本，首先药物必须是安全的，同时它必须是有效的，在这个基础上才能谈创新。未来的创新机会主要来源于如何提高病人的获益程度，这主要体现在两个方面：第一，对于原来无药可医的患者，现在有了新的治疗方案；第二，对于原本已经有治疗选择的患者，现在有了安全性更好、舒适度更好的新疗法，可以给病人带来更好的获益。
药明康德内容团队：在原始创新方面，您认为科研转化目前还面临哪些挑战？面对这些挑战，您觉得哪些新手段、新方法、新技术有望破解这一“魔咒”，为患者带去更多希望？
廖学斌教授：当下转化研究面临的挑战是多方面的。在我们的研究中，实验对象常常使用小鼠作为模式动物，虽然做得很详细，但到临床中往往出现不同的问题。转化研究的根本就是找到生物标记物，来指导用药或观测给药后的临床反应。从生物标记物来看药物的反应和机制上是不是契合的，这就是一个难点。另外一个挑战是——人群个体差异大，研究起来有很多困难。比如针对同一个瘤种，在不同的发病阶段致病机制就会不一样，要找到合适生物标记物去指导临床治疗，挑战也是很大的。
面对这些挑战，我们还是有很多解决方案。例如，大数据和人工智能等创新技术手段的应用在药物发现和生物标记物的探索等过程中就起到很大作用。机器学习、系统生物学这些新学科的出现和发展，也会推进转化研究的进展。另外，蛋白组学、代谢组学等一系列组学研究，以及各种测序包括单细胞测序等的使用，都会对转化研究大有帮助。
药明康德内容团队：您如何看待合作在新药研发中的作用？以及我们需要怎样的合作，以加速创新疗法问世？
廖学斌教授：过去几年中，每个初创的药物研发公司都想成为“Big Pharma”，而现在的大环境需要初创公司面对现实，加强与外部合作。初创公司的优势是研发能力强，小而快；大公司则有临床体系完整，资金充足的特点。因此在产品进入临床阶段后，初创公司和大公司合作共同推进临床研发，有利于项目尽快完成临床试验、申报、进入市场。
药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？
廖学斌教授：我认为有几个方面：第一，要善用人工智能和大数据；第二，推动更多新技术的发现；第三，进一步推动基础科学研究的进步和发展。科学有突破、技术有进步都会对药物研发起到推进作用。例如，大数据和人工智能会提高药物研发的成功率，在早期就能找到特定的人群，帮助我们在临床试验过程中快速找到有效的治疗人群，既能节省临床资源，也能降低研发成本。
药明康德内容团队：展望即将到来2024年，能否用一个词或一句话来描述下您的期待？
廖学斌教授：沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。
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