高盐饮食作为一种不健康的饮食方法，它的危害之大相信大家都很熟悉，高盐饮食与多种疾病有关，包括高血压、脑血管疾病、心血管疾病（包括冠心病和心衰）等。2019 年 4 月 3 日，著名医学期刊《柳叶刀》（Lancet）曾发表 2017 年全球疾病负担（GBD 2017）研究系列报告，该研究对 195 个国家和地区进行了统计，结果表明全球与不良饮食相关的死亡中超一半与三大因素有关，分别为高盐饮食（约 300 万）、全谷类摄入不足（约 300 万）、水果摄入不足（约 200 万）。而与不良饮食相关死因前三的疾病分别为心血管疾病（约为 1000 万）、癌症（约 91 万）、II 型糖尿病（约 34 万）。不仅如此，我国日常饮食的不健康程度更是远大于我们的想象，中国因不良饮食导致的心血管疾病死亡率、癌症死亡率都高居第一。
关于高盐饮食与癌症之间的研究也一直是研究的热点，但是它们之间的关联尚不清楚，近日，来自南京大学生命科学与医学院等科研单位的研究人员在 Nature Communications 上发表了题为《High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation》的文章，提示高盐摄入可通过调节髓系抑制性细胞（MDSC）的活性来激活抗肿瘤免疫监视，从而抑制小鼠的肿瘤生长。图片来源：Nature Communications
高盐饮食可以抑制肿瘤的生长，这个结论引起了许多人的热烈讨论，让我们一起来看一下这篇文章的研究思路以及结论。1. 作者建立了两种肿瘤模型小鼠，对这些小鼠进行高盐饮食处理以及正常饮食处理，两种肿瘤模型的高盐饮食治疗小鼠的肿瘤重量均比相应的正常饮食治疗小鼠更低，并且作用不受性别影响。数据表明高盐饮食组在体内抑制了移植肿瘤的生长。另外对于高盐饮食是否影响动物的整体健康，研究表明发现高盐饮食与正常饮食小鼠之间的脾脏、肝脏或肾脏（高盐富集或钠排出相关的组织）指标没有明显差异。高盐在人体上与心血管类疾病有关，那么在研究它与小鼠的整体健康时，是否需要从这方面考虑？图片来源：Nature Communications
2. 进一步研究发现高盐饮食导致盐在某些小鼠组织（尤其是肿瘤组织）中蓄积，导致肿瘤中明显的高渗性。与正常组相比，高盐饮食组显著增加了几种促炎性细胞因子的产生，并且还增加了 4T1 肿瘤中 IFN-γ 和 TNF-α 的水平。这些结果表明高盐饮食组的肿瘤生长抑制作用可能是由于免疫系统反应的改变。高盐在特定组织中的积蓄如何形成的呢？是否这种特异性的定位机制才是更重要，更直接的抑制肿瘤的机制？图片来源：Nature Communications3. 那高盐饮食是如何抑制肿瘤的生长的呢？髓系抑制性细胞 (MDSCs) 在肿瘤诱导的免疫耐受中起着重要作用，干扰 MDSC 分化和随后的功能转化可能在肿瘤治疗中有着重大作用。MDSCs 是未成熟的髓样细胞 (IMCs)，分为两大亚类：单核细胞 MDSCs (M-MDSCs) 和粒细胞 MDSCs (PMN-MDSCs)。研究结果表明高盐饮食有效诱导了 M-MDSC 的分化，并使 M-MDSC 分化为抗肿瘤和促炎性表型，将 PMN-MDSC 的功能从免疫抑制状态转变为促炎和抗肿瘤状态。
图片来源：Nature Communications
4. MDSC 积累与肿瘤生长过程中 T 细胞介导的抗肿瘤活性降低有关，高盐饮食治疗导致受治疗小鼠的脾脏和肿瘤中产生 IFN-γ 的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞频率增加，表明这些肿瘤内 T 细胞处于高度激活状态。并发现高盐饮食增强了肿瘤组织中 Th17 细胞的数量并诱导了 TNF-α 的表达。进一步实验证明 T 细胞介导的抗肿瘤反应是高盐饮食诱导的抗肿瘤活性的关键。5. MDSC 乃是未成熟髓细胞中具有高度免疫抑制源性的细胞群，在肿瘤免疫逃逸中起到抑制抗肿瘤 T 细胞的活性，那么，高盐饮食损害 MDSC 功能并增强 T 细胞介导的杀肿瘤作用，这会不会与免疫检查点疗法在癌症治疗中具有协同作用呢？作者在 4T1 和 B16F10 肿瘤模型中检查了与小鼠检查点抑制剂（抗 PD-1 抗体）联合使用高盐饮食治疗法的效果。数据表明高盐饮食是增强 PD-1 免疫检查点抑制剂在癌症治疗中功效，特别是联合使用能够显著提高 T 细胞对肿瘤的浸润，对于实体瘤的治疗或许是一个新的研究方向。6. 最后作者解释了高盐饮食调节 M-MDSCs 分化和功能的机制，经过研究发现高盐饮食通过依赖 p38 / MAPK 的 NFAT5 激活，促进了 M-MDSC 的分化和功能转化，甚至是正常的单核细胞。这篇研究不仅证明高盐饮食可以通过调节 MDSC 的分化和功能来恢复抗肿瘤免疫监测，还解释了调节 M-MDSCs 分化和功能的机制。同样作者也指出，高盐饮食疗法是否会影响动物的整体健康仍然有待研究。另外，该结果主要基于移植的肿瘤，表明高盐饮食在肿瘤发生后显示出抗肿瘤能力，但是其在肿瘤发生中的作用被忽略了。因此，需要进一步研究高盐饮食在肿瘤发生中是否具有抗肿瘤活性。癌症与高盐饮食的关系近些年也有不少的研究，2020 年 1 月，柳叶刀子刊发表文章《The global, regional, and national burden of stomach cancer in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017》，结果显示高盐饮食会加重胃溃疡甚至胃癌的风险，并且有可能与幽门螺旋杆菌一起加重胃粘膜的损伤。高盐饮食对免疫系统也有着很大的影响，德国波恩大学的研究者在 Science Translational Medicine 上报道，过量摄入盐也会显著削弱免疫系统，导致小鼠肾盂肾炎加重：喂食高盐饮食的小鼠患有更严重的细菌感染。每天额外摄入 6 g 盐（相当于于两顿快餐的盐含量）的人类志愿者也表现出明显的免疫缺陷。高盐饮食并不是一种健康的饮食习惯，甚至加重了罹患癌症的风险，但同时高盐饮食却可能对肿瘤有抑制作用。这种风险因素与潜在治疗手段的转变，让我想到了免疫检验点抑制剂 PD1,PD-L1 抗体治疗过程中发现的一个现象，吸烟有害健康会导致肺癌等的发病率，但是造成的体细胞突变率高又会让患者对这种疗法的敏感性提高！最后，高盐饮食治疗法对于肿瘤抑制的应用以及整体的影响，还需要更深一步的研究和探索，生活中我们还是要注意健康饮食控制盐的摄取量。在你的研究中有没有发现这些有趣的矛盾呢？欢迎读者留言讨论！
1. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2819%2930041-82. https://www.nature.com/articles/s41467-020-15524-1#ref-CR283. https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(19)30328-0/fulltext4. https://stm.sciencemag.org/content/12/536/eaay3850