药物疗效好不好？肠道菌群影响可不小 | 热心肠日报

今天是第1000期日报。

Nature子刊：肠道细菌脱羧酶影响帕金森病治疗

Nature Communications[IF:12.353]

① 含有酪氨酸脱羧酶（TDC）的肠道细菌能将左旋多巴转化为多巴胺，影响左旋多巴联合卡比多巴治疗帕金森（PD）的疗效；② TDC的竞争性抑制剂酪氨酸以及人TDC抑制剂，均不能抑制细菌TDC的左旋多巴脱羧作用；③ PD病人粪便菌群中编码TDC的基因丰度越高， 左旋多巴联合卡比多巴的用药剂量越大、治疗时间越长；④ 小肠近端是吸收左旋多巴的主要区段，大鼠中该区域TDC丰度与血液中左旋多巴含量呈负相关；⑤ 小肠近端细菌TDC丰度可解释PD病人的用药情况。

Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease
01-18, doi: 10.1038/s41467-019-08294-y

【主编评语】肠道菌群不仅影响宿主健康状态，更会影响药物治疗效果。本文通过研究PD病人粪便菌群和实验动物模型，发现肠道细菌产生的酪氨酸脱羧酶能够左旋多巴转化为多巴胺，影响小肠近端的左旋多巴吸收，从而影响巴联合卡比多巴治疗帕金森的疗效。该结果对研究药物-菌群互作、提高帕金森药物治疗效果具有参考价值。（@小肠）

对抗糖尿病，不可忽视肠道菌群与药物互作（综述）

EBioMedicine[IF:6.183]

① 菌群可影响宿主的代谢，包括有毒物分解、微量营养素和生物活性物合成、多糖发酵、促电解质和矿物吸收；② 不同抗糖尿病药物可改变特定细菌的丰度，间接影响药物效力；③ 菌群可直接代谢抗糖尿病药物，影响其吸收和体内分布，菌群对药物的降解作用有待进一步研究；④ 益生菌和益生元或可调节肠道菌群及药物代谢，不同菌株及益生元与抗糖尿病药物的互作仍需更多研究；⑤ 肠道中古菌、病毒及真菌与抗糖尿病药物的互作研究非常少，值得后续关注。

Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics
2018-12-12, doi: 10.1016/j.ebiom.2018.11.046

【主编评语】治疗二型糖尿病药物疗效的个体差异性以及副作用很可能与肠道菌群相关。本综述回顾了抗糖尿病药物和肠道菌群互作领域的研究进展，探讨了通过菌群干预手段调节药物-菌群相互作用、药物代谢的可能性，对于了解糖尿病状态下菌群-药物互作模式、提高抗糖尿病药物有效性具有参考价值。（@小肠）

Gut：抗生素诱导产生的肠道单优势菌

Gut[IF:17.016]

① 服用常用的头孢菌素（头孢曲松）后，一个归属于厚壁菌门的未知菌种的相对丰度增加了92%，绝对丰度增加了2000倍；② 至少1/3的成年人肠道内存在少量的该细菌，且该菌与典型的益生菌生态特征相似，在健康宿主体内比较稳定；③ 抗生素干预后，可导致宿主肠道菌群的长期变化，菌群重塑过程中有九种共生菌消失，该未知菌为首次发现的单优势入侵菌；④ 人类肠道中有大量数量不多但很常见的菌群，应对其进行更深入的纵向研究。

Antibiotics-induced monodominance of a novel gut bacterial order
01-18, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317715

【主编评语】抗生素的使用会导致肠道菌群剧烈的变化，但也为发现一些低丰度细菌提供了可能。本研究发现了使用头孢霉素后显著增殖、获得定殖优势的新菌种，阐释了抗生素使用后对肠道菌群的负面影响，以及停药后菌群恢复特征，对于研究肠道菌群变化、抗生素副作用等具有参考价值。（@小肠）

Science子刊：牙周炎病原菌或是引起阿尔茨海默的凶手

Science advances[IF:11.511]

① 阿尔茨海默病（AD）患者大脑样本和神经细胞中，存在牙龈卟啉单胞菌（Pg）的牙龈蛋白酶RpgB和Kgp，水平显著高于非AD个体，且与tau、Aβ和泛素等AD分子病理相关；② 从AD患者大脑样本和脑脊液中，鉴定出Pg特异性基因；③ Pg及其牙龈蛋白酶具有神经毒性，可将正常神经功能所需的tau蛋白切成碎片；④ 口腔感染的Pg，可在小鼠大脑定植并诱导Aβ积累，后者有抗菌作用；⑤ 大脑感染Pg的小鼠中，Kgp抑制剂可阻断Aβ生成、减少神经炎症和神经元损失。

Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors
01-23, doi: 10.1126/sciadv.aau3333

【主编评语】阿尔茨海默病（AD）是目前困扰医学界的一大难题，针对tau蛋白和β淀粉样蛋白（Aβ）的靶向药物，还没有获得临床成功。因此很多研究者纷纷将视线转向其它可能的致病因素，比如病原体感染。Science advances本周发表的一项最新研究，通过多种方法证明，AD患者大脑中存在慢性牙周炎常见病原体——牙龈卟啉单胞菌的感染现象，并鉴定出这种菌的主要毒性因子——牙龈蛋白酶是引发AD的潜在致病机制，而针对这种酶的小分子抑制剂在模型小鼠中展现出良好的抗AD效果，或有临床转化前景。（@李丹宜）

Nod2影响小鼠的菌群恢复力及结肠炎易感性

Mucosal Immunology[IF:7.36]

① 使用抗生素（阿莫西林）处理野生型（WT）和Nod2基因缺失（Nod2-）的成年和新生小鼠，5周后使用DSS诱导结肠炎；② 与WT小鼠相比，Nod2-小鼠在停用抗生素后菌群恢复更慢，新生Nod2-小鼠在停用抗生素后菌群多样性和部分菌群丰度持续下降；③ 抗生素处理对成年小鼠结肠炎易感性无影响，但提高新生Nod2-小鼠易感性并加重结肠炎症状；④ 结肠炎表型可通过粪便移植转移给Nod2-无菌小鼠，与肠道T细胞及细胞因子环境的变化相关。

Nod2 influences microbial resilience and susceptibility to colitis following antibiotic exposure
01-16, doi: 10.1038/s41385-018-0128-y

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现在Nod2基因敲除小鼠中，在停用抗生素处理后，菌群恢复较为缓慢，且Nod2基因敲除通过影响菌群增加了新生小鼠的结肠炎易感性。（@沈志勋）

IBS-D患者对低FODMAP饮食的应答受基因影响

Gut[IF:17.016]

① 一些短链碳水化合物饮食如FODMAP已被证明可有效减少一些IBS患者症状；② 罕见和常见的蔗糖酶-异麦芽糖酶 (SI) 的亚等位基因与IBS风险增加有关；③ 在一项纳入46名腹泻型IBS患者 (IBS-D) 采用低FODMAP饮食干预的试验中，患者总体的IBS-D症状缓解，但SI亚等位基因携带者从低FODMAP饮食中获益明显少于SI非携带者；④ 相比于携带单个SI亚等位基因拷贝的患者，携带多个SI亚等位基因拷贝的患者，对低FODMAP饮食的应答率更低。

Reduced efficacy of low FODMAPs diet in patients with IBS-D carrying sucrase-isomaltase () hypomorphic variants
01-18, doi: 10.1136/gutjnl-2018-318036

【主编评语】Gut上发表的一项最新研究，对一项采用低FODMAP饮食治疗IBS-D患者的试验结果进行了重新分析，发现携带蔗糖酶-异麦芽糖酶 (SI) 亚等位基因的患者，对低FODMAP饮食的响应率显著降低，这一结果为个性化膳食干预（特别是低FODMAP饮食治疗IBS）提供了新的研究方向。（@沈志勋）

解放军武汉总医院：阿格列汀改善高脂饮食小鼠的存活和健康

Aging Cell[IF:7.627]

① 阿格列汀是治疗2型糖尿病的常用处方药；② 饮食中添加0.03%阿格列汀的长期干预，可改善高脂饮食小鼠的存活率和健康状况；③ 阿格列汀干预对长寿具有积极作用，包括增加胰岛素敏感性、抑制身体机能减退、减少器官病理、保持线粒体功能和减少氧化应激；④ 激活自噬可能是阿格列汀起到有益作用的潜在机制；⑤ 阿格列汀干预可能是在肥胖和超重中延长寿命和健康的潜在策略。

Alogliptin improves survival and health of mice on a high-fat diet
01-15, doi: 10.1111/acel.12883

【主编评语】来自解放军武汉总医院向光大团队在Aging Cell上发表的一项最新研究，发现长期服用阿格列汀（一种治疗2型糖尿病的常用药）可改善高脂饮食小鼠的健康及存活率。（@沈志勋）

Lancet子刊：雷莫芦单抗延长特定晚期肝细胞癌患者的生存期

The Lancet Oncology[IF:36.418]

① 292名接受过索拉非尼一线治疗的晚期肝细胞癌（甲胎蛋白浓度在400ng/mL以上）患者随机分为2组，分别接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗；② 在中位数为7.6个月的跟踪时间中，相比于安慰剂，雷莫芦单抗显著延长了患者的中位总生存期（8.5个月vs. 7.3个月）及无进展生存期（2.8个月vs. 1.6个月）；③ 两组之间的客观应答率无显著差异（5% vs. 1%）；④ 有3名患者死于雷莫芦单抗治疗相关的不良事件（1例急性肾损伤、1例肝肾综合征、1例肾衰竭）。

amucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
01-18, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9

【主编评语】The Lancet Oncology上发表的一项针对晚期肝细胞癌患者的3期临床试验结果，在近300名接受过索拉非尼一线治疗，且甲胎蛋白较高的晚期肝细胞癌患者中，使用雷莫芦单抗治疗，相对于安慰剂可显著延长患者的中位总生存期及无进展生存期，且安全性可控。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：高德岷，张键波，李珊珊，李丹宜，祁玉丽，刘敏，女巫，沈志勋

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