《自然》：剖腹产如何影响新生儿肠道菌群？| 热心肠日报

今天是第1228期日报。

Nature：剖腹产对新生儿肠道菌群的不良影响

Nature[IF:43.07]

① 纳入596名足月儿分析1679个粪便宏基因组，发现分娩方式是影响新生儿期（≤1月龄）肠道菌群组成的重要因素；② 顺产婴儿富集双歧杆菌、埃希氏菌、拟杆菌和副拟杆菌；③ 剖腹产婴儿有较多的肠球菌、肠杆菌和克雷伯菌等医院环境相关机会致病菌，母亲用抗生素和非母乳喂养对顺产婴儿也有相似影响但程度较轻；④ 菌群差异随时间减少，但剖腹产婴儿持续缺少母亲传递的拟杆菌；⑤ 婴儿携带的机会致病菌存在毒力因子和抗生素耐药性，可能增加感染风险。

Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth
09-18, doi: 10.1038/s41586-019-1560-1

【主编评语】婴儿出生后，会迅速定植来自母亲和环境中的微生物。此前对生命早期肠道菌群的研究大多受限于16S分析的分辨率和较小的样本量，且对新生儿期（≤1月龄）的研究不足。Nature上线的最新研究，发表了迄今为止最大规模的新生儿肠道菌群的宏基因组学研究。这项来自英国的研究发现，分娩方式是影响新生儿期肠道菌群组成的最主要因素，剖腹产使新生儿的菌群中富集医院环境相关的机会致病菌，且破坏了母婴间的拟杆菌传递，证实了剖腹产对早期肠道菌群有不良影响，但这些变化是否对健康有长期影响还需进一步研究。（@李丹宜）

Nature：生物钟紊乱影响肠道健康，特定免疫细胞是关键

Nature[IF:43.07]

① 肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）中，生物钟基因和ILC3相关转录因子存在节律性表达模式；② 小鼠中，敲除ILC3中的节律调控因子Arntl，可破坏肠道ILC3稳态，使其数量大幅减少，ILC3中和肠道固有层归巢有关的受体表达降低；③ 伴随肠上皮反应性基因表达降低，肠道菌群失调（如变形菌和拟杆菌的昼夜节律模式改变），肠道感染易感性增加，并扰动脂代谢；④ 光暗周期和大脑节律信号是影响ILC3生物钟的主要因素，进食节律和微生物信号有局部调控作用。

Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3s and gut homeostasis
09-18, doi: 10.1038/s41586-019-1579-3

【主编评语】不规律作息导致的生物钟紊乱，可损害肠道健康。Nature发表的一项最新研究显示，肠道中的一类重要免疫细胞——3型天然淋巴细胞（ILC3）能接收环境（光暗周期）和大脑的节律信号，从而调控肠道稳态、肠道菌群和脂代谢。这些发现有助于理解生物钟紊乱如何促进代谢和肠道炎症等疾病。（@李丹宜）

TNF单抗通过促进巨噬细胞产生IL-10以治疗IBD

Gut[IF:17.943]

① 在体外，抗TNF疗法通过FcγR依赖性方式增加巨噬细胞的IL-10产生，并促进巨噬细胞向调节性表型（CD206+）分化；② 通过转移CD4+ CD45Rb high T细胞构建IBD小鼠模型，在该模型中抑制IL-10信号通路，可抑制抗TNF疗法的疗效及其诱导的CD206+巨噬细胞；③ 巨噬细胞（而非T细胞）中的IL-10信号通路对于抗TNF疗法在IBD小鼠中的疗效是必需的；④ 在对抗TNF疗法产生应答的克罗恩病患者中，IL-10/IFN-γ的mNRA表达量的比值显著高于不应答的患者。

Anti-TNF therapy in IBD exerts its therapeutic effect through macrophage IL-10 signalling
09-10, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318264

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究发现，抗TNF治疗促进了巨噬细胞产生IL-10，并可促进巨噬细胞的M2计划；而巨噬细胞中的IL-10信号通路对于TNF单抗有效治疗小鼠模型的IBD是必需的。另外，在IBD患者中，IL-10/IFN-γ的mRNA表达量比值与是否对抗TNF治疗产生应答相关。（@沈志勋）

基因型可能影响粪菌移植对肠炎的治疗效果

Mucosal Immunology[IF:7.352]

① DSS诱导的结肠炎小鼠与健康小鼠同笼饲养；② 同笼饲养使结肠炎小鼠的肠道菌群趋于正常，固有层Th1细胞被抑制，肠道上皮屏障恢复，且结肠炎得到缓解；③ 结肠炎小鼠与PTPN22基因（慢性炎症疾病相关基因）缺失小鼠鼠同笼饲养，无法缓解结肠炎；④ PTPN22基因缺失小鼠的肠道菌群改变，螺杆菌科、脱铁杆菌科的丰度降低，因此无法改善同笼饲养的结肠炎小鼠菌群；⑤ PTPN22基因缺失结肠炎小鼠与WT健康小鼠同笼饲养后，结肠炎症也无法得到缓解。

Loss of PTPN22 abrogates the beneficial effect of cohousing-mediated fecal microbiota transfer in murine colitis
09-09, doi: 10.1038/s41385-019-0201-1

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现结肠炎小鼠与健康小鼠同笼饲养后，菌群将逐渐恢复正常，且结肠炎很快得到缓解；而无论是结肠炎小鼠或是健康小鼠缺失了PTPN22基因，同笼饲养均无法改善结肠炎小鼠的菌群组成及症状。（@沈志勋）

姜黄素无法预防克罗恩病患者的术后复发

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]

① 纳入62名接受了肠切除手术的克罗恩病患者进行随机双盲对照试验，患者在服用咪唑硫嘌呤的同时，分别口服姜黄素或安慰剂，持续6个月；② 姜黄素组患者在6个月后的术后复发率（Rutgeerts指数得分大于等于i2）为58%，安慰剂组患者的术后复发率为68%，2组之间无显著差异；③ 姜黄素组患者的严重术后复发率（Rutgeerts指数得分大于等于i3）为55%，显著高于安慰剂组患者的26%；④ 2组患者的临床复发率、生活质量及严重不良事件发生率均无显著差异。

Oral Curcumin No More Effective Than Placebo in Preventing Recurrence of Crohn's Disease After Surgery in a Randomized Controlled Trial
08-27, doi: 10.1016/j.cgh.2019.08.041

【主编评语】姜黄素具有抗炎特性，可诱导溃疡性结肠炎患者的内镜下缓解。Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项RCT结果，发现在手术后的克罗恩病患者中，相比于安慰剂，姜黄素并无法更好地预防患者的复发。（@沈志勋）

血液树突细胞中的PD-L2在克罗恩病中的作用

Clinical and Translational Immunology[IF:7.271]

① 收集29名克罗恩病患者及13名非IBD对照的回肠及血液样本，分析其中的树突细胞上的PD-L1及PD-L2表达；② 相比于对照，CD患者的炎症及非炎症回肠中，绒毛、固有层及派尔集合淋巴结中的CD11c+ 树突细胞显著减少（减少超过75%）；③ CD患者血液中的树突细胞上的PD-L2表达水平显著高于对照，且PD-L2在树突细胞表面形成聚集形式，可能驱动Th1免疫应答；④ 体外实验发现，靶向PD-L2可显著降低患者的PBMC的促炎因子释放。

Crohn's disease is facilitated by a disturbance of programmed death‐1 ligand 2 on blood dendritic cells
07-25, doi: 10.1002/cti2.1071

【主编评语】树突细胞在维持肠道免疫耐受中发挥关键作用。Clinical and Translational Immunology上发表的一项最新研究，发现克罗恩病患者的血液树突细胞上，PD-L2的表达水平升高，且呈聚集形式，可能驱动了Th1免疫应答。体外实验证实，靶向PD-L2可显著降低促炎因子的释放。（@沈志勋）

粘膜IL-13水平与溃疡性结肠炎患者的菌群及临床特征相关

Journal of Crohn's and Colitis[IF:7.827]

① 纳入88名溃疡性结肠炎（UC）患者及24名健康对照，收集粘膜样本，分析其中的细胞因子mRNA表达水平及菌群组成；② 一部分UC患者的粘膜组织的IL-13 mRNA水平升高，另一部分UC患者的组织IL-13 mRNA水平较低；③ 2组患者的临床特征存在差异：高IL-13 mRNA患者诊断出UC的年龄更小，广泛性结肠炎发病率更高，使用类固醇/免疫抑制剂/抗TNF-α疗法的概率更高；④ 2组患者的粘膜相关菌群组成不同：高IL-13 mRNA患者的普氏菌属丰度更高。

IL-13 mRNA tissue content identifies two subsets of adult ulcerative colitis patients with different clinical and mucosa-associated microbiota profiles
09-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz154

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项队列研究结果，发现根据粘膜组织中的IL-13 mRNA水平高低，可将溃疡性结肠炎患者可分为2个亚群，2组患者的临床特征及黏膜相关菌群组成有显著差异。（@沈志勋）

皮下注射维多珠单抗可用于溃疡性结肠炎的维持治疗

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入216名中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者，随机分为静脉注射组、皮下注射组和安慰剂组，观察维多珠单抗的维持治疗作用；② 52周时3组的临床缓解率为46.2%、42.6%和14.3%， 与安慰剂组相比，皮下注射组的内镜改善更大，临床反应更持久；③ 皮下注射和静脉注射的安全性相似，注射部位反应在皮下注射组更常见；④ 皮下注射维多珠单抗是一种有效的维持性治疗方法，适用于中重度活动期UC患者，具有良好的安全性和耐受性。

Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis
08-27, doi: 10.1053/j.gastro.2019.08.027

【主编评语】维多珠单抗可抑制肠道α4β7整合素，通常采用静脉注射的方法，用于溃疡性结肠炎的维持治疗。Gastroenterology近期发表一项临床试验结果，表明用皮下注射维多珠单抗的方法来维持治疗溃疡性结肠炎，是有效且安全的，效果与静脉注射相似。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，沈志勋，李娜，吴芹

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