菌群如何参与大肠癌？Nature发出里程碑综述（一图读懂）| 热心肠日报

今天是第1596期日报。

Nature重磅综述：大肠癌中，宿主-菌群互作出了啥问题？（一文+一图读懂）

Nature[IF:42.778]

① 菌群、肠上皮及其相邻的免疫和间质细胞，构成肠道中的宿主-菌群互作界面，结直肠癌（CRC）中潜在促癌菌增多、保护性菌群减少；② 一些促癌菌有基因毒性，可诱发DNA损伤、致癌突变等，饮食/药物相关的细菌代谢产物异常也可参与CRC发生；③ 肠屏障紊乱导致的菌群入侵能诱导癌症相关促炎细胞因子，失控的炎症反过来促进适应炎症环境的潜在有害菌生长，一些促癌菌能改变肿瘤微环境中的免疫组成，使之促癌；④ 多种新方法技术可研究菌群与CRC的关系。

Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer
09-23, doi: 10.1038/s41586-020-2729-3

【主编评语】高达90%的结直肠癌（CRC）疾病风险被认为是环境因素（如饮食），而越来越多的研究描述了“致癌”CRC相关微生物群。这种生态失调是导致疾病的原因还是仅仅代表了一种旁观者效应，目前还不清楚。为了证明因果关系，有必要探究哪些特定类群的微生物或代谢物驱动CRC，并充分描述其潜在机制。最新发表在Nature的综述讨论了到目前为止已报道的CRC中宿主与微生物的相互作用，特别关注与肠道屏障破坏、基因毒性和有害炎症相关的机制，并评论了该领域的未知和挑战，以及尖端技术如何帮助克服这些困难。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能帮你涨知识。（@Lexi）

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国内团队：纳米复合材料利用肿瘤微环境启动大肠癌协同治疗

Advanced Materials[IF:27.398]

① 建立一个内核-外壳结构的Cu2O@CaCO3@HA（CCH）纳米复合材料用于“开启”结直肠癌（CRC）治疗；② CaCO3在酸性肿瘤微环境（TME）中被分解，暴露出的Cu2O被H2S硫化形成可代谢的Cu31S16纳米晶体，Cu31S16可获得很强的近红外吸收；③ CCH通过透明质酸（HA）靶向CRC，并获得TME触发的光热/光动力学/化学动力学/钙超载介导的协同治疗；④ 由CCH产生的热疗和氧化应激可有效重组巨噬细胞M2到M1的表型转换，并在原发瘤切除后启动类似疫苗的免疫效果。

Colorectal Tumor Microenvironment‐Activated Bio‐Decomposable and Metabolizable Cu2O@CaCO3 Nanocomposites for Synergistic Oncotherapy
09-18, doi: 10.1002/adma.202004647

【主编评语】肿瘤微环境（TME）活化纳米复合材料的合理设计为构建反应性肿瘤治疗提供了一种创新策略。内源性过表达H2S和微酸性微环境是结直肠癌（CRC）的特殊生理特征。中国科学院长春应用化学研究所林君、广州医科大学Zhiyao Hou和南方科技大学Dayong Jin与团队，最新发表在Advanced Materials的研究，利用CRC TME的这一特殊生理特征，建立了一个纳米复合材料，通过在TME中的一系列反应，可“开启”CRC的协同治疗。（@Lexi）

国内团队：外泌体助力大肠癌诊断

Journal of Extracellular Vesicles[IF:14.976]

① 使用CD9-CD63和Epcam-CD63两种单分子阵列技术（SiMoa）分别检测血浆中普通胞外囊泡（EV）和肿瘤来源EV；② 对于同一癌细胞株，在细胞培养液中检测到的Epcam-CD63水平与使用蛋白印迹检测到的Epcam表达EV水平一致；③ 相比健康和良性对照，结直肠癌（CRC）患者的CD9-CD63和Epcam-CD63信号最高，两种检测方法对CRC均有较好的诊断效果；④ CD9-CD63检测是无进展生存期和总生存期（OS）的独立预后因素，Epcam-CD63检测是OS的独立预后因素。

Plasma extracellular vesicles detected by Single Molecule array technology as a liquid biopsy for colorectal cancer
08-26, doi: 10.1080/20013078.2020.1809765

【主编评语】循环胞外囊泡（EV）被认为是一种有前途的诊断生物标志物的来源。由于能够检测EV的平台数量有限等原因，对于EV的研究受到很大的限制。来自复旦大学的Dawei Li团队和来自梅里埃（上海）有限公司的Ji Liang团队合作，开发了一项基于单分子阵列技术（SiMoa）的EV检测平台。该检测方法可区分癌性和非癌性血浆样本，对结直肠癌（CRC）有较好的诊断效果。此外，该检测方法还可作为无进展生存期和总生存期的独立预后因素。（@Lexi）

Nature子刊：醋酸阿比特龙通过富集Akk菌治疗前列腺癌

Nature Communications[IF:12.121]

① 雄激素剥夺治疗（ADT）可减少前列腺癌患者肠道菌群中的雄激素利用细菌（以棒状杆菌属为代表）；② 在体外，AA可直接抑制多种可代谢睾酮的放线菌门菌种；③ 相比于单独接受ADT治疗的患者，接受ADT+AA治疗的患者的肠道菌群中可观察到Akk菌的显著富集；④ 选取Akk菌及另外17种菌株（多为可利用AA的肠杆菌科菌株）进行对比，发现AA仅能够促进Akk菌的生长（由AA中的醋酸部分所介导）；⑤ AA治疗与细菌的维生素K2生物合成增加相关。

Abiraterone acetate preferentially enriches for the gut commensal Akkermansia muciniphila in castrate-resistant prostate cancer patients
09-24, doi: 10.1038/s41467-020-18649-5

【主编评语】醋酸阿比特龙（AA）是一种雄激素生物合成的抑制剂，AA在雄激素非依赖性前列腺癌中的疗效机制尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现AA治疗可导致前列腺癌患者肠道菌群中的Akk菌富集，并与细菌的维生素K2生物合成增加相关，维生素K2在体外及小鼠模型中均具有一致去势抵抗性前列腺癌的作用。在体外模拟肠道中也可观察到AA治疗诱导的Akk菌富集，排除了免疫相关因素的参与。该研究结果提示，Akk菌可能介导了AA对去势抵抗性前列腺癌的治疗作用。（@szx）

微生态失调增加胃癌风险

Cancers[IF:6.126]

① 纳入268名GC患者和288名对照，通过16S rRNA测序鉴定其微生物组；② 链球菌属_NCVM和产黑普氏菌分别在病例和对照中富集，产黑普氏菌丰度位于第三三分位的参与者具有更低的GC风险；③ 芽孢杆菌纲在病例中系统发生地富集，而放线菌纲放线菌门与对照组相关；④ 女性病例的微生态失调指数（MDI）显著高于对照组女性（p=0.002），MDI位于第三分位数的女性患GC风险显著增加；⑤ 二级胆汁酸合成和安沙霉素类途径的生物合成分别在病例和对照中高度丰富。

Alterations in Gastric Microbial Communities Are Associated with Risk of Gastric Cancer in a Korean Population: A Case-Control Study
09-14, doi: 10.3390/cancers12092619

【主编评语】虽然微生物组在胃癌（GC）中具有潜在作用，但对微生物生态失调及其功能的认知还不全面。最新发表在Cancers的研究旨在观察胃微生物群落变化与胃癌风险之间的关系。该研究发现胃微生物群落失调与GC风险的增加有关，该现象在女性中尤为显著。（@Lexi）

国内团队：小檗碱抑制结直肠癌的机制

Acta Pharmacologica Sinica[IF:5.064]

① 在HT-29及SW480细胞系中，小檗碱以剂量依赖性方式抑制音猬因子（SHH）的表达与分泌；② 小檗碱不影响SHH的转录，而是通过促进SHH mRNA的降解以降低SHH的表达；③ 在移植HT-29细胞的裸鼠中，持续4周口服小檗碱可抑制HT-29肿瘤的生长，且小檗碱的疗效好于阳性对照药物GDC-0449；④ 小檗碱与GDC-0449对肿瘤中的小鼠特异性Gli mRNA表达有相似的抑制作用，但小檗碱对HT-29及SW480细胞系中的Gli1 mRNA表达无显著影响。

Berberine inhibits colorectal tumor growth by suppressing SHH secretion
09-21, doi: 10.1038/s41401-020-00514-2

【主编评语】基质细胞的Hedgehog信号通路的旁分泌激活可增加VEGF表达，后者促进结直肠癌的血管新生及肿瘤生长。小檗碱具有抗癌活性。来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的Tao-min Huang团队与复旦大学的谭文福团队在Acta Pharmacologica Sinica上发表的一项最新研究，发现小檗碱可通过促进音猬因子mRNA的降解而降低其表达，从而抑制旁分泌音猬因子信号，以抑制结直肠肿瘤的生长。在移植了HT-29细胞的裸鼠中，小檗碱可抑制Gli（由Hedgehog信号通路激活的转录因子）的mRNA表达，且对肿瘤的抑制作用好于GDC-0449（可抑制SHH信号转导的SMO拮抗剂）。（@szx）

Nature子刊：线粒体DNA突变加速肠癌发生？

Nature Cancer[IF:N/A]

① 通过原位免疫组化（IHC）和线粒体DNA（mtDNA）测序发现，可导致氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷的、与年龄相关的mtDNA突变在人腺瘤/癌中富集；② 在肠道干细胞中敲除抑癌基因Apc的小鼠中，线粒体功能障碍导致细胞增殖增加、凋亡减少，并加速肿瘤生长；③ 正常的隐窝和肿瘤细胞都可通过上调丝氨酸从头合成途径进行代谢重塑以应对OXPHOS缺乏；④ 正常人结肠隐窝在肿瘤发生前就上调丝氨酸合成途径以应对OXPHOS缺乏。

Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis
09-21, doi: 10.1038/s43018-020-00112-5

【主编评语】在人类结直肠上皮中，由体细胞线粒体DNA突变引起的氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷随年龄增长而增加，在结直肠肿瘤中普遍存在，但其是否对肿瘤的发生起促进作用仍不清楚。最新发表在Nature Cancer的研究发现，年龄相关性OXPHOS缺乏会导致代谢重塑，在功能上加速肠癌的发展。（@Lexi）

T细胞浸润或可作为微卫星稳定的II期结直肠癌的预后标志物

PLoS Medicine[IF:10.5]

① 纳入640名II期结直肠癌患者（582名确定为微卫星稳定），95名作为发现集，545名作为验证集；② 基于TCR测序对肿瘤样本中的T细胞数量（以TCR丰度表示）及T细胞克隆多样性（以TCR克隆性指数表示）进行分析，中位随访81.1个月；③ 在发现集及验证集中，更高的TCR丰度（表示更多的T细胞数量）与更好的预后相关；④ 在微卫星稳定样本中，同样可观察到上述关联，且更高的TCR克隆性指数（表示更低的T细胞克隆多样性）与更短的无病生存期相关。

Lymphocytic infiltration in stage II microsatellite stable colorectal tumors: A retrospective prognosis biomarker analysis
09-24, doi: 10.1371/journal.pmed.1003292

【主编评语】约20%的II期结直肠癌患者术后复发，但目前尚无有效的预后生物标志物。PLoS Medicine上发表的一项回顾性研究，纳入640名II期结直肠癌患者，发现在微卫星稳定的患者中，更多的肿瘤浸润T细胞数量及更高的T细胞克隆多样性，与更好的预后相关。（@szx）

Cell子刊：大肠癌中，SFPQ敲除和BRAF突变联合致死

Cell Reports[IF:8.109]

① 癌蛋白BRAF（V600E）激酶赋予癌细胞恶性的特性，但BRAF（V600E）驱动的细胞质信号网络的靶向治疗是无效的；② BRAF（V600E）驱动的结直肠癌和黑色素瘤细胞中，核蛋白SFPQ敲除抑制癌细胞生长，诱导S期阻滞和凋亡；③ BRAF突变的癌细胞中，SFPQ缺失导致R-loop形成，触发Chk1依赖的复制检查点，导致复制子的数量和活动减少，加剧复制和转录间的冲突；④ SFPQ对DNA修复无影响；⑤ BRAF（V600E）癌细胞和类器官对Chk1抑制剂和复制压力联合较为敏感。

SFPQ Depletion Is Synthetically Lethal with BRAFV600E in Colorectal Cancer Cells
09-22, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108184

【主编评语】Cell Reports近期发表的文章，利用shRNA筛选技术，在结直肠癌和黑色素瘤细胞中，鉴定出核蛋白SFPQ缺失和BRAF（V600E）突变联合产生致死效应，提示BRAF突变诱发的核易感性或成为治疗的新方法。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx，爱的抉择

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