靶向肠-肝-免疫轴可治肝硬化？GUT发重要综述 | 热心肠日报

今天是第1618期日报。

肠-肝-免疫轴在肝硬化中的关键作用（综述）

Gut[IF:19.819]

① 失代偿期患者的肝脏合成功能降低，导致补体蛋白、急性期蛋白等的合成减少，且网状内皮组织功能受损，导致门脉分流，从而引起先天免疫应答受损及系统性炎症；② 患者的肠道菌群失调（多样性降低、定殖抗性丢失、致病菌扩增）、肠道屏障被破坏，促进致病菌及PAMP（病原相关分子模式）的易位，从而恶化肝脏炎症；③ 初级胆汁酸的合成及分泌减少可进一步诱导肠道菌群失调；④ 通过粪菌移植等方式调控菌群并恢复肠道屏障，或可降低肝硬化患者的失代偿风险及严重程度。

Targeting the gut-liver-immune axis to treat cirrhosis
10-15, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320786

【主编评语】肠-肝-免疫轴描述了肠道菌群、肝脏与粘膜免疫系统之间的重要双向互作。来自Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠-肝轴及菌群-免疫互作在维持代谢功能及免疫稳态中发挥的重要作用，并重点关注了肝硬化患者发生肝硬化相关免疫失调的机制，最后讨论了通过靶向调控肠道菌群及恢复肠道屏障功能以治疗失代偿性肝硬化的潜在可能。（@szx）

Cell子刊：与微生物的互作如何影响MAIT细胞的发育与功能？（综述）

Immunity[IF:22.553]

① MAIT细胞可识别肠道细菌代谢产生的5-OP-RU，后者可由MR1呈递；② 在胸腺中，CD4+ CD8+双阳性（DP）5-OP-RU特异性T细胞在其它DP细胞通过MR1呈递的5-OP-RU的刺激下，分化为MAIT1或MAIT17细胞；③ 稳态下，MAIT细胞定居于外周组织中，可释放颗粒酶及穿孔素杀伤感染细胞，并可产生IFN-γ、TNF-α、IL-17、GM-CSF等细胞因子，从而对抗致病菌及病毒的感染；④ MAIT细胞可通过产生IL-13、IL-5、促血管生成因子、上皮生长因子等促进组织愈伤。

MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection
10-13, doi: 10.1016/j.immuni.2020.09.009

【主编评语】黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）可通过TCR识别维生素B2生物合成途径产生的代谢产物，从而对多数细菌产生应答。来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了MAIT细胞如何与局部菌群互作并整合多重信号，从而在防御致病菌感染及促进皮肤愈伤中发挥的重要作用。（@szx）

IL-1和IL-10调节单核细胞产生IL-23以参与IBD调控

Gut[IF:19.819]

① 对健康人和炎症性肠病（IBD）患者的单核吞噬细胞和外周血单核细胞进行研究，发现对IL-1α/IL-1β和IL-10的自分泌和旁分泌感知可调控产生IL-23的单核细胞；② 阻断IL-10可上调IL-23表达，而阻断IL-1下调IL-23表达；③ 全菌暴露可诱导单核细胞获得IL-10耐药性，并分泌IL-23；④ 鉴定出产生IL-23炎症性单核细胞中的转录特征，可用于预测疾病和抗TNF治疗的耐药性，并可区分稳态和疾病中IL-23相关的淋巴细胞分化标志物，或可用于精准治疗。

Deconvolution of monocyte responses in inflammatory bowel disease reveals an IL-1 cytokine network that regulates IL-23 in genetic and acquired IL-10 resistance
10-09, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321731

【主编评语】小鼠和人类的研究表明，产生IL-23的单核吞噬细胞在炎症性肠病（IBD）的发病机制中有重要作用。Gut近期发表的文章，发现IL-10和IL-1是单核细胞IL-23产生的关键调节因子，并在严重溃疡性活动性克罗恩病和抗TNF治疗无反应的患者中区分了体内稳态条件下IL-23的产生和炎症相关的IL-23生成，可用于鉴别可能受益于IL-23p19和/或IL-1α/IL-1β靶向治疗的IBD患者亚组。（@爱的抉择）

暨南大学：lncRNA介导昼夜节律与IBD的关联

Science Advances[IF:13.116]

① Lnc-UC受中央时钟蛋白Bmal1的转录调控，呈节律性表达；② 在结肠炎中，活化的NF-κB结合至Lnc-UC启动子区的2个κB位点，驱动其表达升高；③ Lnc-UC有抗炎作用，其缺失会增加小鼠的结肠炎易感性，并消除疾病严重程度的昼夜节律性；④ Lnc-UC与Cbx1蛋白直接互作，减少Cbx1介导的H3K9me3表观遗传修饰，从而增加有抗炎作用的生物钟基因Rev-erbα（NF-κB和Nlrp3的抑制因子）的转录和表达；⑤ 人Lnc-UC也有促Rev-erbα表达和限制炎症的潜在作用。

An NF-κB–driven lncRNA orchestrates colitis and circadian clock
10-14, doi: 10.1126/sciadv.abb5202

【主编评语】来自暨南大学的吴宝剑团队在Science Advances发表文章，发现NF-κB驱动的一种周期性表达的lncRNA——Lnc-UC，能通过表观遗传机制调控有抗炎作用的节律基因Rev-erbα的表达，从而将昼夜节律和结肠炎联系起来。（@爱的抉择）

肠道菌群与NLR蛋白家族的互作调控肠道稳态（综述）

Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]

① NLR蛋白家族中包含大量的先天性免疫感受器和受体，介导Caspase-1的激活，以及成熟的IL-1β与IL-18的释放；② NLR蛋白家族成员包括NOD1/2、NLRP3、NLRP6、NLRP12、NLRC4等，在IBD及结直肠癌中发挥重要调控作用；③ 肠道菌群产生的牛磺酸、组胺及精胺等调控NLRP6介导的IL-18产生；④ NLRP6缺失导致潜在致病菌增加及IL-18表达降低，损伤杯状细胞功能并破坏肠道上皮屏障，细菌易位诱导的CCL5激活Wnt及Notch信号，以促进上皮细胞增殖及肿瘤形成。

Gut microbiota, NLR proteins, and intestinal homeostasis
09-17, doi: 10.1084/jem.20181832

【主编评语】含有核苷酸结合结构域及富含亮氨酸重复序列的受体（NLR）蛋白家族是一类模式识别受体，对于宿主免疫系统与共生菌群的互作是必需的。Journal of Experimental Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了各类NLR蛋白家族成员（NOD1/2、NLRP3、NLRP6、NLRP12、NLRC4等）通过与肠道菌群的互作，从而在IBD及结直肠癌等疾病中发挥重要调控作用的机制。（@szx）

国内团队：高脂饮食如何引发结肠炎症？肠道菌群的胆汁酸代谢物或是关键

Gut Microbes[IF:7.74]

① 高脂饮食（HFD）增加肠道革兰氏阳性细菌（尤其是梭菌属）的比例和粪便脱氧胆酸（DCA）水平；② 万古霉素清除肠道革兰氏阳性菌，降低粪便DCA水平，减轻结肠中促炎巨噬细胞浸润和结肠炎症，给万古霉素处理的小鼠补充DCA后加剧促炎巨噬细胞的浸润和结肠炎症；③ 腹膜内给予DCA引起促炎巨噬细胞的招募；④ DCA通过M2-mAchR/Src途径（通过靶向AP-1转录因子）转录激活TLR2及其下游的NF-κB/ERK/JNK信号，促进M1巨噬细胞极化和促炎细胞因子产生。

Gut microbial bile acid metabolite skews macrophage polarization and contributes to high-fat diet-induced colonic inflammation
10-02, doi: 10.1080/19490976.2020.1819155

【主编评语】高脂饮食（HFD）导致全身性低级别炎症，参与多种代谢类和炎症性疾病的发生。结肠中由于促炎巨噬细胞的浸润，被认为是首个受累于HFD诱导炎症的器官，但如何诱导结肠巨噬细胞的促炎表型目前仍不清楚。上海交通大学医学院的吴瑾、蔡威和北京蛋白质组研究中心的Chunyan Tian与团队，在Gut Microbes发表文章，发现HFD诱导高水平的脱氧胆酸（DCA），DCA促进M1巨噬细胞的极化和促炎细胞因子的产生，驱动结肠炎症，提示我们调节肠道微生物或干预特异性胆汁酸受体信号或是HFD相关炎症性疾病的潜在治疗途径。（@爱的抉择）

南京大学：IBD患者的口腔菌群失调

Genomics[IF:6.205]

① 对22名IBD患者和8名健康对照进行口腔菌群分析；② IBD唾液菌群的多样性和组成存在明显的变化，其中Saccharibacteria菌门（TM7）、Absconditabacteria（SR1）显著增加，普氏菌属及奇异菌属等明显减少；③ IBD患者的炎性细胞因子（白细胞、C反应蛋白、Fc和ESR等）水平显著高于健康人，且与口腔细菌TM7、SR1、艾肯菌属及弯曲杆菌的丰度正相关；④ IBD患者口腔菌群的功能变异包括遗传信息处理的下调，内质网碳水化合物代谢和蛋白质加工的上调。

High-throughput sequencing provides insights into oral microbiota dysbiosis in association with inflammatory bowel disease
10-01, doi: 10.1016/j.ygeno.2020.09.063

【主编评语】南京大学医学院汪芳裕团队在Genomics上发表文章，发现唾液菌群失调参与了IBD的发生，口腔菌群或可为IBD的无创性诊断提供一定的参考依据。（@爱的抉择）

Nature Reviews：IBD的4个流行病学阶段（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① IBD的全球进展可分为4个流行病学阶段；② 发展中国家处于出现期（Emergence），仅有零星的IBD病例被记录；③ 新兴工业国家处于发病率加速期（Acceleration in Incidence），患病率较低，发病率逐渐升高；④ 发达国家处于患病率恶化期（Compounding Prevalence），发病率逐渐稳定，患病率快速升高；⑤ 衰老人群与新发人群达到平衡时，发达国家将进入患病率平衡期（Prevalence Equilibrium）；⑥ 缩短进入患病率平衡期的时间有助于降低IBD全球负担。

The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease
10-08, doi: 10.1038/s41575-020-00360-x

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD的全球进展对应的4个流行病学阶段：出现期（Emergence）、发病率加速期（Acceleration in Incidence）、患病率恶化期（Compounding Prevalence）、患病率平衡期（Prevalence Equilibrium），基于4个流行病学阶段总结了IBD的全球流行病学数据，并讨论了如何根据这些信息以制定策略以缓解全球的IBD负担。（@szx）

IBD患者有较高的尿石症风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:8.549]

① 纳入1977-2018年间丹麦的所有IBD患者及所有尿石症患者；② 在75236名IBD患者中，共有2549（3%）名发展出尿石症，在767403名年龄与性别相匹配的非IBD患者中，共有11258名（2%）发展出尿石症；③ IBD患者的尿石症风险为非IBD患者的2.27倍（HR=2.27），其尿石症复发风险也显著升高（RR=1.09）；④ IBD患者在确诊前，其尿石症风险即高于非IBD患者（OR=1.42）；⑤ 在IBD确诊后，抗TNF治疗及手术与尿石症风险升高相关。

Risk of Urolithiasis in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Nationwide Danish Cohort Study 1977-2018
09-29, doi: 10.1016/j.cgh.2020.09.049

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项队列研究，对比了丹麦的7万多名IBD患者及超过70万名非IBD对照，发现IBD患者在确诊前及确诊后，尿石症风险分别为对照的2.27倍及1.42倍。另外，接受抗TNF治疗及手术与尿石症风险升高相关，提示两种治疗手段可能改变肠道吸收，从而增加尿石症风险。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，Unbroken，湖人总冠军

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容