菌群/变异/调控，5文聚焦中国肠癌新突破 | 热心肠日报

今天是第1708期日报。

黄曦+于君：大肠锯齿状瘤变中的肠道菌群及分子通路（综述）

Gut Microbes[IF:7.74]

① 锯齿状瘤变可发展为结直肠癌（CRC），菌群和宿主基因突变可能锯齿状病变过程中发挥作用；② 根据基因突变（BRAF或KRAS）、微卫星不稳定性和CpG岛甲基化表型，可分出2条锯齿状瘤变途径；③ CRC的4种共识分子亚型（CMS）中，CMS1和4与锯齿状病变密切相关；④ 肠癌相关的具核梭杆菌、CMS1相关菌群以及螺旋体可能与锯齿状病变相关；⑤ 肠道菌群可能通过EGFR信号通路、诱导细胞增殖、激活肿瘤免疫抑制微环境和诱导炎症反应等机制，促进锯齿状病变。

Serrated neoplasia in the colorectum: gut microbiota and molecular pathways
2020-12-31, doi: 10.1080/19490976.2020.1863135

【主编评语】结直肠癌的癌前病变主要包括腺瘤和锯齿状息肉两大类，此前研究大多关注肠道腺瘤，但近年来对锯齿状病变的研究开始成为新热点。Gut Microbes近期发表来自香港中文大学黄曦和于君与团队的综述文章，详细介绍了锯齿状瘤变的分子特征和通路，以及肠道微生物在其中的潜在作用机制。推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

张家超+翟齐啸：基于肠道菌基因变异的大肠癌预测模型

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在3个结直肠癌（CRC）队列249人的25种肠道细菌中，注释了7549个非冗余的单核苷酸变异（SNV）；② 随机森林算法识别出22种能区分CRC和健康人的微生物SNV标记，构建了一个新的CRC预测模型，在训练和验证队列中有较高的准确性；③ 对4个其他疾病队列进行荟萃分析以探索4个CRC富集SNV的特异性，发现其中3个位于直肠真杆菌和普氏粪杆菌基因组中的SNV是CRC特异的；④ 肠道微生物基因组突变与CRC疾病存在相关性，或可用于CRC无创诊断。

Establishing a novel colorectal cancer predictive model based on unique gut microbial single nucleotide variant markers
01-11, doi: 10.1080/19490976.2020.1869505

【主编评语】Gut Microbes近期发表了海南大学张家超和江南大学翟齐啸与研究团队的成果，在肠道微生物单核苷酸变异（SNV）的层面上，构建了能用于区分大肠癌患者和健康人的无创诊断模型，并对在大肠癌中富集的4个SNV进行了功能预测，并进一步探究了这些SNV对大肠癌的疾病特异性。这些SNV在大肠癌肠道菌群的功能变化中的作用，值得进一步研究。（@mildbreeze）

暨南大学团队：抗过敏药物azelastine或抑制结肠癌发生

Theranostics[IF:8.579]

① 抗过敏药物azelastine显著抑制结直肠癌（CRC）细胞的增殖；② ARF1被鉴定为azelastine的直接靶标，缺失或突变ARF1导致azelastine对CRC细胞增殖的抑制作用消失；③ 高ARF1表达与CRC的晚期和生存率较差有关；④ ARF1通过与IQGAP1相互作用，随后增强IQGAP1与ERK和MEK的互作，激活ERK通路和线粒体分裂，从而促进结肠肿瘤形成；⑤ azelastine与ARF1的Thr-48结合，抑制其活性，降低Drp1的磷酸化，阻断IQGAP1-ERK通路，抑制线粒体分裂和结肠肿瘤形成。

Anti-allergic drug azelastine suppresses colon tumorigenesis by directly targeting ARF1 to inhibit IQGAP1-ERK-Drp1-mediated mitochondrial fission
01-01, doi: 10.7150/thno.48698

【主编评语】暨南大学的何庆瑜和李斌合作在Theranostics发表文章，通过对1056种FDA获批药物进行筛选以寻找新的抗肿瘤药物，发现抗过敏药物azelastine通过直接靶向ARF1抑制IQGAP1-ERK-Drp1介导的线粒体分裂而抑制结肠癌的发生，首次提供证据证明azelastine或可用于治疗结直肠癌。此外ARF1促进结肠肿瘤发生，是结直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。（@爱的抉择）

镇江市第四人民医院：ILC2分泌IL-9以抑制结直肠癌发展

Cancer Letters[IF:7.36]

① 在结直肠癌小鼠模型及患者的肿瘤组织中，ILC2的比例显著高于癌旁组织；② 在小鼠结直肠癌组织中，ILC2是分泌IL-9的主要细胞亚群；③ 在体外，IL-9可通过激活CD8+ T细胞，抑制CT26结直肠癌细胞系的生长及迁移，而使用IL-9抗体处理可逆转；④ 在接种了CT26结直肠癌细胞系的荷瘤小鼠模型中，IL-9抗体处理可促进促进肿瘤生长，而静脉注射IL-9可抑制肿瘤生长；⑤ 减少ILC2数量可促进小鼠体内的肿瘤生长；⑥ 结直肠癌组织中高表达的CXCL16可能招募ILC2。

ILC2-derived IL-9 inhibits colorectal cancer progression by activating CD8+ T cells
01-09, doi: 10.1016/j.canlet.2021.01.002

【主编评语】2型天然淋巴细胞（ILC2）产生的IL-4、IL-5、IL-13作用于肿瘤微环境中的细胞以参与肿瘤进展，结直肠癌组织中存在较多ILC2，但ILC2在结直肠癌中发挥的作用尚未明确。镇江市第四人民医院的Huaxi Xu团队及苏兆亮团队在Cancer Letters上发表的一项最新研究，发现结直肠癌组织中的ILC2可通过分泌IL-9，激活CD8+ T细胞，从而抑制肿瘤的生长。（@szx）

国内团队：PRMT1增强NONO的精氨酸甲基化，促进结直肠癌

Oncogene[IF:7.971]

① NONO在结直肠癌（CRC）组织中过表达，是CRC病人预后不良的潜在标志物；② NONO沉默导致CRC细胞增殖、迁移和侵袭减少，而过表达则产生相反的效果；③ 异种移植物模型中，NONO缺乏的CRC细胞生长的肿瘤小于野生型，蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂则阻断CRC肿瘤进展；④ PRMT1对NONO的R251进行不对称二甲基化，突变R251或抑制PRMT1都导致CRC细胞增殖、迁移和侵袭减少；⑤ PRMT1在CRC病人的肿瘤区域高表达，与总体生存率低相关。

PRMT1 enhances oncogenic arginine methylation of NONO in colorectal cancer
01-08, doi: 10.1038/s41388-020-01617-0

【主编评语】精氨酸甲基化是蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的一种重要的翻译后修饰，而PRMTs在结直肠癌进展中的作用尚不清楚。中山大学第六附属医院的Xin-Juan Fan、Xiang-Bo Wan和台湾中国医药大学的洪明奇合作在Oncogene发表文章，发现PRMT1催化NONO的R251位点发生二甲基化，促进结直肠癌的生长和转移，提示抑制PRMT1可能是治疗结直肠癌的有效策略。（@爱的抉择）

Nature子刊：治疗KRAS突变型大肠癌的潜在新靶点

Nature Genetics[IF:27.603]

① 小鼠上皮细胞中，Apc和Kras突变显著改变代谢，增加谷氨酰胺的消耗；② 在早期和晚期转移性疾病模型中，谷氨酰胺逆向转运体—SLC7A5对结直肠癌（CRC）的发生至关重要，即SLC7A5是KRAS突变转移性CRC的关键；③ KRAS突变细胞增殖增加，需要大量蛋白质合成，而KRAS突变细胞中，SLC7A5通过转录和代谢重编程维持细胞内氨基酸水平，正好支持这种需求；④ SLC7A5缺失可抑制肿瘤发生和mTOR信号，SLC7A5缺失+抑制mTORC1可抑制Kras突变肿瘤的生长。

The amino acid transporter SLC7A5 is required for efficient growth of KRAS-mutant colorectal cancer
01-07, doi: 10.1038/s41588-020-00753-3

【主编评语】癌基因KRAS突变和抑癌基因APC失活可共同发生在结直肠癌中。直接靶向突变KRAS的治疗方法大多聚焦在下游通路，效果有限。KRAS突变改变癌细胞的基础代谢，增加谷氨酰胺的利用以支持癌细胞增殖。Nature Genetics近期发表的文章，发现谷氨酰胺转运体SLC7A5是KRAS突变细胞代谢重编程的关键因子，维持癌症细胞快速生长，或可作为治疗耐药性KRAS突变结直肠癌的潜在靶点。（@爱的抉择）

靶向PI3K驱动的HER2，或能杀死大肠癌干细胞

Gut[IF:19.819]

① CD44v6+ 结直肠癌干细胞（CR-CSC）中，HER高表达与PI3K/AKT通路的活化有关，进而促进Erbb2基因调控元件的乙酰化；② 在肿瘤异种移植物模型中（包括携带Kras和Pik3ca突变的移植物），HER2靶向治疗联合PI3K、MEK抑制剂可诱导CR-CSC死亡和肿瘤的消退；③ 肿瘤相关的成纤维细胞能够释放细胞因子，使CR-CSC对PI3K/AKT抑制剂产生耐药，因此需要三重靶向治疗；④ 在辅助治疗模型中，单独靶向PI3K/AKT足以杀死肝脏中扩散的CR-CSC。

PI3K-driven HER2 expression is a potential therapeutic target in colorectal cancer stem cells
01-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323553

【主编评语】癌症干细胞是肿瘤扩散和复发的重要原因。Gut近期发表的文章，发现结直肠癌干细胞中高表达HER2，同时伴随着PI3K/AKT通路的激活。单独靶向PI3K可杀死肝脏定植的CR-CSCs，但同时抑制PI3K、HER2和MEK才是诱导anti-EGFR治疗耐药肿瘤消退的必要条件。研究或为设计佐剂和转移治疗提供理论依据。（@爱的抉择）

肠道硒蛋白P可抑制结肠炎相关结直肠癌

Gastroenterology[IF:17.373]

① 分别建立肝脏、髓系细胞及肠道上皮细胞特异性的硒蛋白P（SELENOP）敲除小鼠模型；② 在肝脏及髓系细胞特异性SELENOP敲除小鼠中，AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症（CAC）未受影响；③ 在肠道上皮细胞特异性SELENOP敲除小鼠中，氧化应激增强，基因组不稳定性升高，导致CAC肿瘤发生增加；④ 在溃疡性结肠炎患者的结肠活检样本中，SELENOP表达下调，且其水平与内镜下的疾病严重程度及钙卫蛋白的基因表达呈负相关。

Colonic epithelial-derived Selenoprotein P is the source for antioxidant-mediated protection in colitis-associated cancer
2020-12-31, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.059

【主编评语】IBD患者的硒缺陷可能增加结直肠癌风险。先前研究发现，结肠炎相关癌症小鼠模型的硒蛋白P水平显著降低，后者是一种含硒抗氧化分泌蛋白。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在肠道上皮细胞（而非肝脏或髓系细胞）特异性敲除硒蛋白P的小鼠中，氧化应激增强且基因组不稳定性增加，从而恶化AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症。另外，在溃疡性结肠炎患者的结肠组织中，可观察到硒蛋白P的表达降低，而硒蛋白P的水平与疾病严重程度呈显著负相关。该研究结果提示，结肠上皮细胞产生的硒蛋白P可能通过其抗氧化剂活性，在结肠炎相关结直肠癌中起到保护性作用。（@szx）

老年胃肠道癌症患者的精神障碍

Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN[IF:4.675]

① 纳入112,283名65岁以上结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌/胆管癌、食管癌或肛门癌患者；② 早期精神障碍（癌症确诊前12个月到确诊后6个月）患病率分别为21%、23%、20%、20%、19%和26%；③ 5年后精神障碍的累积发生率分别为16%、10%、13%、12%、14%和19%；④ 与结肠直肠癌相比，胰腺癌、食管癌和肛门癌与早期精神障碍的发生率增加相关；⑤ 与局部疾病相比，区域性疾病或远处（转移）疾病与精神障碍的发生有关。

Longitudinal Analysis of Mental Disorder Burden Among Elderly Patients With Gastrointestinal Malignancies
01-05, doi: 10.6004/jnccn.2020.7620

【主编评语】癌症患者患精神障碍的风险较高。Journal of the National Comprehensive Cancer Network上发表的一项纵向研究结果，对超过11万名65岁以上的癌症患者进行分析，对比了不同癌症的患者的精神障碍患病率，发现相当一部分患者在癌症早期即表现出精神障碍。（@szx）

感谢本期日报的创作者：波比，吴芹，爱的抉择，szx

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