Cell子刊25页长综述详解：微生物组与癌症(附一图读懂) | 热心肠日报

今天是第1958期日报。

Cell子刊：微生物组与癌症（一图+一文读懂）

Cancer Cell[IF:31.743]

① 微生物组存在于粘膜表面以及不同癌症的低生物量生态系统中，多组学大数据分析有助于理解微生物组与癌症的关系；② 癌症相关的微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）及群落失调，可能促进癌症的发生发展；③ 其机制包括：接触依赖性互作（与宿主细胞直接互作）、非接触依赖性互作（从远端释放促癌分子和外膜囊泡）以及调节免疫微环境等；④ 微生物组可用于癌症诊断和患者分层，也可影响治疗反应，通过多种方式调节微生物组或能改善癌症治疗。

Microbiome and cancer
09-09, doi: 10.1016/j.ccell.2021.08.006

【主编评语】Cancer Cell近期发表长综述，详细介绍了微生物组与癌症的相关研究进展，总结并列举了微生物相关的促癌分子机制，探讨了微生物组在癌症诊断和治疗方面的应用前景，以及目前该研究领域中所面临的重要挑战，非常值得阅读和学习。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

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Nature子刊：粪肠球菌可能促进肝癌的发生发展

Nature Cancer[IF:N/A]

① 慢性肝病患者的肠道菌群组成及功能发生显著变化；② 在DEN+CCl4诱导的肝癌小鼠模型中，移植慢性肝病或肝细胞癌患者的粪菌可促进肝癌发生发展；③ 在慢性肝病患者、肝细胞癌患者、移植了慢性肝病或肝细胞癌患者的小鼠的肠道菌群中，均可观察到粪肠球菌富集；④ 移植粪肠球菌菌株可促进小鼠肝癌的发生发展；⑤ 粪肠球菌通过其表达的gelE增加肠道屏障通透性，以TLR4-Myd88依赖性方式促进肿瘤形成；⑥ 脱氧胆酸的减少可能促进了粪肠球菌的肠道定殖。

Chronic liver disease enables gut Enterococcus faecalis colonization to promote liver carcinogenesis
09-27, doi: 10.1038/s43018-021-00251-3

【主编评语】Nature Cancer上发表的一项最新研究结果，发现慢性肝病患者及肝细胞癌患者的肠道菌群组成及功能均发生显著变化，其中包括粪肠球菌的富集，并进一步在小鼠模型中揭示了粪肠球菌促进肝癌发生发展的因果关系和分子机制。（@aluba）

Nature子刊：卟啉单胞菌产生丁酸促大肠癌

Nature Communications[IF:14.919]

① 在2个独立的结直肠癌（CRC）患者队列中，发现12个细菌分类群在患者中富集；② 其中2种卟啉单胞菌可通过分泌代谢产物丁酸盐诱导细胞衰老，而细胞衰老是一种致癌性应激反应；③ 在CRC组织中观察到卟啉单胞菌的入侵，且与丁酸盐水平升高、衰老相关炎症表型的迹象相一致；④ 将卟啉单胞菌注射到APC突变小鼠体内会加速结直肠肿瘤的发生，但破坏细菌的丁酸盐合成基因将抑制其促肿瘤作用。

Gut bacteria identified in colorectal cancer patients promote tumourigenesis via butyrate secretion
09-28, doi: 10.1038/s41467-021-25965-x

【主编评语】多种肠道细菌与结直肠癌相关，但这些细菌是否以及如何促进肿瘤发生尚不清楚。Nature Communications发表的文章，发现卟啉单胞菌能通过分泌丁酸，诱导细胞衰老，导致结直肠肿瘤发生。这项研究也再次提示，微生物及其代谢产物（比如本研究中的丁酸）是有益还是有害的，恐怕需要具体情况具体分析。（@爱的抉择）

BMJ：结直肠癌的筛查与预防（综述）

British Medical Journal[IF:39.89]

① 多个指南建议50-75岁（部分建议45-75岁）进行结直肠癌筛查；② 包括每年的粪便隐血检测及粪便免疫化学检测，每3年的多靶点粪便DNA检测，每5年的结肠CT及可屈性乙状结肠镜检查，每10年的结肠镜检查；③ 可屈性乙状结肠镜检查及结肠镜检查可分别降低22%及53%的结直肠癌发病率，并降低26%及68%的结直肠癌死亡率；④ 长期服用阿司匹林及其它非甾体类抗炎药或可用于结直肠癌的化学预防，但风险收益比尚未明确，因此在临床实践中并未被广泛推荐。

Screening and prevention of colorectal cancer
09-15, doi: 10.1136/bmj.n1855

【主编评语】British Medical Journal上发表的一篇综述文章，详细介绍了结直肠癌的流行病学数据、前期病变及癌变途径、风险因素，并列举了现有指南所推荐的各类结直肠癌筛查手段及相应的临床证据，最后讨论了结直肠癌的潜在化学预防策略。（@aluba）

Cell子刊：失活PKCλ/ι可抑制结直肠癌发生

Molecular Cell[IF:17.97]

① 肠上皮细胞（ICEs）特异性缺失PKCλ/ι可促进ICEs自发上调IFN信号，促进CD8+T细胞的招募与激活，促进抗肿瘤免疫；② PKCλ/ι缺失激活ULK2，而ULK2可通过磷酸化TBK1的S172位点，促进其与STING相互作用，进而激活IRF3，促进IFN释放；③ PKCl/ι磷酸化ULK2的S150，从而促进ULK泛素化，调节UKL2水平，抑制自噬发生，而自噬通过抑制CMA对STING的降解调控IFN水平；④ CRC病人中，IEC中PKCλ/ι可抑制IFN信号和自噬，调控CRC进展和肠道炎症。

PKCλ/ι inhibition activates an ULK2-mediated interferon response to repress tumorigenesis
09-23, doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.039

【主编评语】干扰素（IFN）通路对于细胞毒性T细胞的激活至关重要，是肿瘤免疫监视和免疫治疗成功的关键。Molecular Cell近期发表的文章，发现PKCλ/ι（非典型蛋白激酶Cλ/ι亚型）在肠上皮细胞中的缺失激活肠上皮的ULK2，抑制其泛素化降解导致积累增加，同时激活细胞自噬，阻止CMA介导的STING降解。激活的ULK2磷酸化TBK1，促进STING介导的IFN信号，诱发CD8+ 抗肿瘤反应。（@爱的抉择）

Science子刊：靶向抑制5-羟色胺或可增强PD-1单抗的疗效

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 在胰腺癌及结直肠癌的皮下及原位接种小鼠模型中，敲除Tph1减少肿瘤生长，增加功能性CD8+ T细胞瘤内累积，以延长总生存期；② Tph1敲除小鼠的PD-L1表达降低，5羟色胺通过serotonylation修饰激活小G蛋白，以上调PD-L1表达；③ 在腹部肿瘤腹膜转移患者中，瘤内的5羟色胺浓度与CD8+ T细胞浸润呈负相关，与PD-L1的表达呈正相关；④ 在结直肠癌及胰腺癌的皮下接种小鼠模型中，口服氟西汀或腹膜内注射TPH1抑制剂telotristat可增强PD-1单抗的疗效。

Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models
09-15, doi: 10.1126/scitranslmed.abc8188

【主编评语】血小板产生的外周5羟色胺在肿瘤微环境中的作用尚未明确。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现敲除色氨酸羟化酶1（TPH1，5羟色胺合成的限速酶）以抑制小鼠的外周5羟色胺产生，可抑制胰腺癌及结直肠癌的皮下及原位接种模型的肿瘤生长。机制上，5羟色胺可通过serotonylation修饰（谷氨酰胺与5羟色胺之间形成的共价键）增加PD-L1的表达。抑制血小板的5羟色胺摄取及储存（氟西汀）或抑制TPH1活性（telotristat）可在胰腺癌及结直肠癌的皮下接种小鼠模型中，增强PD-1单抗的治疗效果。（@aluba）

国内团队：调节胆汁酸代谢或可用于治疗癌症恶病质

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:12.91]

① 在癌症恶病质小鼠模型的肝脏中，胆汁酸合成酶的表达下调，总胆汁酸水平增加，共轭胆汁酸/非共轭胆汁酸比值显著上调；② 癌症恶病质小鼠的肠道菌群失调，表现为毛螺菌科的减少及肠杆菌科的增加，且菌群的胆汁酸代谢降低；③ 癌症恶病质小鼠的血清中，共轭胆汁酸比例增加；④ 在癌症（无论是否为恶病质）患者的血清中，共轭胆汁酸比例增加；⑤ 口服牛磺熊去氧胆酸可缓解癌症恶病质小鼠的体重降低、肌肉减少、心脏及肝脏萎缩，但不影响肿瘤生长。

Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome
09-28, doi: 10.1002/jcsm.12798

【主编评语】癌症恶病质是一种多因素的代谢综合征，胆汁酸代谢可能参与其中。华东师范大学的章雄文团队与上海中医药大学的刘璇团队在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle上发表的一项最新研究，在接种C26结肠癌细胞诱导的癌症恶病质小鼠模型中，观察到胆汁酸代谢失调，表现为肝脏胆汁酸合成酶表达下调、总胆汁酸及共轭胆汁酸增加、菌群胆汁酸代谢减少。在癌症患者中，也可观察到共轭胆汁酸的比例上调。另外，通过口服牛磺熊去氧胆酸以调节小鼠的胆汁酸可缓解癌症恶病质。（@aluba）

国内团队：单细胞外显子组测序揭示转移性大肠癌演化轨迹

Genome Medicine[IF:11.117]

① 利用Bulk全外显子测序（WES）和单细胞全外显子测序（scWES），分析了7名结直肠癌（CRC）肝转移患者的原位及转移瘤，描绘其演化模式；② Bulk-WES结果显示匹配的原位及转移灶间基因组差异水平较低；③ scWES结果揭示了与肿瘤进展相关的罕见突变，定义了两个独立的细胞群，提示了原发和转移性肿瘤细胞之间的不同演化轨迹；④ 进一步鉴定了24个转移瘤细胞特异性突变基因，并验证了它们在细胞迁移能力中的功能。

Single-cell exome sequencing reveals multiple subclones in metastatic colorectal carcinoma
09-10, doi: 10.1186/s13073-021-00962-3

【主编评语】四川大学华西医院的谢丹、周总光和深圳华大基因的李贵波与团队在Genome Medicine发表最新研究，利用单细胞全外显子测序（scWES）技术揭示了结直肠癌（CRC）肝转移患者癌细胞中的罕见突变，并定义了原发和转移性肿瘤细胞克隆的不同基因组概况。（@Lexi）

TRAIL信号通路促进结直肠癌细胞的内吞性死亡

Journal of Cell Biology[IF:10.539]

① 内吞性死亡是一种活细胞进入另一个细胞的非吞噬细胞（CIC）相互作用的形式,大肠癌中存在这一现象；② 除诱导凋亡，TRAIL信号也能通过死亡受体(DR4、DR5)和 caspase-8结构（诱导内吞性死亡而不是凋亡）诱导部分癌细胞内吞性死亡，利于外层细胞存活；③ 敲除Bax和Bak或抑制caspases也会抑制内吞性死亡，促进内层细胞的存活和释放；④ 大肠癌TRAIL信号与CIC结构存在显著关联，结直肠癌肿瘤浸润前沿区域CIC结构的存在与患者的预后不良密切相关。

TRAIL signaling promotes entosis in colorectal cancer
09-21, doi: 10.1083/jcb.202010030

【主编评语】内吞性死亡是一种活细胞进入另一个细胞的非吞噬细胞（CIC）相互作用的形式。Journal of Cell Biology近期发表的文章，揭示出TRAIL信号不仅参与诱导细胞凋亡过程，而且可促进结直肠癌细胞发生内吞性死亡，且结直肠癌肿瘤浸润前沿区域CIC结构的存在与患者的预后不良密切相关。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，aluba，爱的抉择，独脚溪蟹，Lexi，Ferryman

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