热心肠先生：34个研究读懂全球后生元产学研最新进展
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编者按
2022年4月28日，热心肠生物技术研究院联合华润江中召开“中国后生元产业大会启动会暨乳酸菌素养菌特性研讨会”。线上讨论会上，热心肠研究院院长、热心肠先生蓝灿辉发表了《全球后生元产学研进展》报告，分享了后生元的最新动态。
今天，我们特别整理了演讲视频和图文实录，以飨读者。
蓝灿辉
热心肠生物技术研究院院长
中国肠道大会创始发起人&执行主席
本文看点
01 | 后生元定义和作用机制 |
02 | 全球科学研究进展
|
03 | 全球产业转化进程 |
首先我会向大家做一个分享，我的报告题目叫做《全球后生元产学研的进展》。我和我的小伙伴在过去这么多年的时间，用《热心肠日报》这个方式来收集解读整个全球肠道微生态领域的科学研究进展，当然就会包括后生元。
所以接下去，我用短短的20分钟的时间向大家简要地介绍一下全球后生元产学研的进展。
本演讲的幻灯片.pdf版将在热心肠菌群微信群分享，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：
后生元定义和作用机制
那么首先就是关于后生元的定义和作用机制。
实际上，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）之前对于益生菌、益生元、合生元（也叫合生制剂），还有包括发酵食品撰写的一系列共识，都在Nature Reviews胃肠病学与肝病学上发表出来了。
在去年我们终于看到了关于后生元的定义。
ISAPP的共识声明，大家当然是非常熟悉的了，我相信屏幕前的每一位不管是做研究、做临床，还是做产业的朋友们，都看到了这么一个定义。
唯一我想多介绍的一项是：其实这个定义推出了以后，在同一个期刊上面其实收到了一封读者来信，最后一位作者是周志刚教授，来自于中国农科院饲料研究所，还包括我们非常熟悉的以色列魏茨曼研究所的Eran Elinav教授。
他们表示，其实如果过度简单地定义后生元，可能并不是特别严谨，尤其是比如说死菌——灭活微生物，包括热灭活的这些微生物在其中是否准确。
其实包括我们国家，在监管、标准方面，实际上都还没有后生元这么一个定义。可以见得，可能在ISAPP这个定义基础之上，我们可能还会对这个定义进一步优化。
但是无论如何，ISAPP走出了非常重要的一步，就是用共识声明的这种方式，去让全球肠道微生态以及产业界的人士首先知道这么一个品类已经正式出来了。
而且确实我们从机制上面来讲，后生元有5大作用机制。
在这一篇review当中，实际上它也是正式地提出来第一个作用就是对微生物组的有益调节，它能够促进一些肠道有益微生物生长出来，进而产生作用。当然也有增强上皮屏障功能、免疫反应调节、全身代谢调节以及神经系统的一些信号的这种调节。[1]
我相信，随着科学研究的不断进展，对于机制的探讨会越来越多。
全球研究热度与日俱增
我们来看一下全球在后生元的研究热度上面是一个什么情况呢？
可以看到，实际上它是非常非常多的。红色的这一条线，就是用后生元定义去搜索的，我们可以看到在2020年已经是要突破三位数。[2]原来的整个基数是非常少的，2021年的数据，我相信大概会在两三百篇。
那么再加上热灭活益生菌，以及一些其他的益生菌、死菌等等这种定义的，如果我们都把它统计出来的话，实际上后生元已经确确实实成为了一个科学研究里备受关注的前沿领域。
下面，我们分别来看一下有一些什么代表性研究，就是科学家都在关注什么话题。
首先是灭活微生物，我们可能常规来讲，可以简易一点叫死菌。
实际上，2019年Nature Medicine所发出来的这个研究是我经常会讲的。我们一直说，益生菌的定义是要活的微生物、足量摄入、进入肠道发挥有益的效果。[3]
但是2019年这篇文章出来了以后，实际上科学家形成了一个共识，只要我们在研究以及在临床的循证当中证明有效的形态，我们都会定义成它可能是比较好的微生态制剂形式。
而且Akk菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）不仅仅上了Nature Medicine，我们在代谢领域、减重领域还能看到这样的研究。[4]
包括两歧双歧杆菌，我们也可以看到灭活的两歧双歧杆菌有可能对肠易激综合征（IBS）产生一些效果。[5]
我们也可以看到，在一些过敏性疾病，在免疫调节方面，热灭活的细菌疗法可能有效。[6]
那么Akk菌还在口腔健康当中，对牙周炎也是有可能会产生效果。[7]
所以科学循证是第一生产力。在临床和产业转化过程中，我们有更多的科学循证去支持产业应用，还是非常关键的。
另外一个大家会非常关注的，现在我们有不少的后生元制剂也是把菌体和代谢产物，然后甚至还有培养基，统一干燥以后形成制剂。
如果我们用超声波或其他方式对细菌裂解了以后，形成的后生元是否也有作用呢？答案是肯定的。
比如说在Nature Communications的这篇文章中可以看到，这样的裂解物可能就能够改善菌群和免疫代谢的稳态。[8]
我们也可以看到，这样的裂解物同样对IBS也有它的改善效果。[9]
那么细菌裂解物，我们甚至可以说对在新冠感染上皮细胞的这种过程当中可能都能够产生抑制作用。[10]
还有一个现象很有意思，大家知道细菌实际上是有胞外囊泡的，就叫EV。这样的囊泡是否也有一定的这种作用呢？答案也是肯定的。
中南大学研究团队在Science Advances子刊发表的文章中也看到，细菌及其胞外的囊泡甚至对骨骼有作用。其实现在肠道-骨骼，叫肠-骨轴的研究也不少，实际上通过代谢改善去促进骨骼健康，后生元也是可能发挥作用的。[11]
当然在免疫调节当中，我们也可以看到囊泡在起作用。[12]
然后这种囊泡还能够直接产生对肠道的一些益生作用。[13]
刚才说到ISAPP的后生元定义出来了以后，有好多科学家在同步发质疑文章给Nature子刊，其中就提到了可能代谢产物或者胞外的明确成分才更应该是后生元的定义。
所以我们用更多的文献来看一下，在代谢产物这一块大家关注什么。
比如说在Nature Microbiology这个期刊当中，他们非常明确地说基于代谢产物的疗法可以克服现在一些疗法的局限性，包括定植抗性、个体间菌群组成差异化。[14]
可能就是我们通过代谢产物的这种疗法，它可能分子更加清晰、靶点更加明确，作用虽然不能说是更加显著，但是可能能够媲美其他制剂。
我们也看到就是说代谢产物，这样的研究甚至能够上到Nature主刊当中，能够去促进肠道的损伤修复。[15]
在Cell子刊当中，我们非常熟悉的代谢产物短链脂肪酸，这边所研究的是我们非常熟悉的丁酸，在缓解肠炎过程当中这样的作用。[16]
可能未来有很多的后生元的有效成分就是类似于丁酸、丙酸、乙酸等等的短链脂肪酸，当然还有其他的一些代谢产物。
然后就是胆汁酸的代谢[17]，在整个肠道微生物组这种研究当中，比如姜长涛教授、贾伟教授都是胆汁酸代谢研究的高手。
未来我们会不会有一些胆汁酸代谢的产物能够做成后生元，甚至做成药物呢？实际上我对这一方面是非常看好的。而且，未来胆汁酸代谢产物不仅在调节肠道菌群，在抗炎症等领域也会有应用。
包括在Nature Immunology上面看到，一种菌群代谢产物对甲酚硫酸酯（PCS）可以通过肠-肺轴缓解气道的炎症，非常靠谱。通过肠道免疫调节，通过淋巴循环、血液循环，对肠外器官产生免疫调节作用。[18]
我们也可以看到在关节炎的研究当中，这么一个代谢产物去激活调节性B细胞，进而抑制关节炎。[19]
在Cancer Cell中我们也可以看到，细菌的这种代谢物能够在肿瘤未来治疗当中发挥它潜在的作用。[20]
实际上在抗癌领域，也还是有短链脂肪酸的不少研究。比如说ISME上可以看到丙酸盐或许未来可以协助抗癌。[21]
在Science当中我们也可以看到菌群的代谢物肌苷，未来有可能增强抗PD1、抗CTLA4这样的免疫抑制剂的抗癌作用。[22]
实际上清华大学团队在Cell Metabolism上面已经做了相关的研究，丁酸确实可能在化疗过程中发挥作用。[23]
其实在Science研究当中，我们也看到因为放疗时大量辐射影响肠道微生物，我们是否有可能通过一些代谢物的调节恢复肠屏障功能，把一些辐射所造成的损伤降低？答案也是肯定的。[24]
复旦团队实际上也在Cell Metabolism上面关注了一个特别有意思的肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）。[25]
传统来讲它是一个菌群代谢产物，会促进心血管疾病的发生。它却有可能在乳腺癌的治疗过程当中产生一个正面的作用。
所以未来在这些领域，如果代谢物能够越来越多地应用的话，实际上是非常值得我们去关注的。
包括刚才所说的丙酸，就是一个短链脂肪酸未来在多发性硬化治疗过程中可能也能够发挥作用。[26]
包括我们可以看到膳食异黄酮的代谢相关产物，也同样可能在多发性硬化当中发挥效果。[27]
那么共生细菌的发酵产物，比如说L-乳酸盐以及大肠杆菌发酵后产生的代谢物，也有可能改变肠细胞的脂质相关代谢。[28]
还有吲哚相关代谢物，如色氨酸通过肠道菌群代谢后会产生一些芳香烃受体的配体，进而去影响免疫功能等。在非酒精性脂肪肝的治疗过程中，这样的代谢物可能是发挥作用的。[29]
说到胆汁酸代谢，其实在去年Nature对百岁老人肠道微生物的分析发表的时候，在文章中就特别关注了百岁老人往往有更好的胆汁酸代谢能力。而胆汁酸代谢所产生的这种分子，就有可能在助力抗衰老、助力长寿的过程中发挥作用。[30]
然后实际上在母婴领域，可能我们母体的肠道菌群代谢物，甚至胎儿还在妈妈子宫的时候都会产生影响。[31]在婴儿成长发育的过程当中，代谢物通过循环系统进入到乳汁，也有可能在后期产生影响，这也是非常值得关注的。
在代谢产物之外的其他一些成分，比如胞外的一些成分等等，我也简单地跟大家讲一下。
来自于中国台湾长庚大学赖信志教授团队在Gut上发表的一篇文章实际上非常有意思。[32]
以往认知LPS就是脂多糖的时候，我们会认为它是一个非常典型的细胞毒素，但是赖教授的这个研究说可能有一部分LPS会在慢性阻塞性肺病的干预过程中发挥一定的作用。
所以汝之蜜糖，彼之砒霜。
这个时候我觉得通过肠道微生物的研究，包括后生元，我们来了解LPS，也会发现好与坏之间的这种定义有可能需要辩证地去认知它。
当然我会非常关注一些微生物的胞外多糖，包括在线的杨瑞馥教授也参与研发了脆弱拟杆菌SK08。
除了这个菌马上就要进入二期临床试验以外，实际上SK08的胞外多糖在调节肠道功能上面也有可能发挥一些作用。
然后我们也看到Cancer Discovery这个杂志很快就突破40分了，它也会非常关注胞外多糖可能在肿瘤免疫治疗当中发挥的作用。[33]
所以每一位微生态的同仁，每一位关注后生元的同仁，未来实际上会发现我们对后生元研究得越来越细了以后，会有很多重大的基础研究和临床话题上有我们的一席之地。
全球产业转化进程
看了整个后生元科学研究的进展以后，我们大概来看一下全球产业转化的情况。
我们对整个的后生元研究和一些搜索数据进行了整理，可以看到国外的行业官网上面，实际上对常见的后生元、IBS、肠脑轴等等这些的搜索量。[34]
我们明显地看到在2019年7月的时候，实际上只有三位数，500多的搜索结果量。但是到了2021年6月，仅仅两年以后，后生元的关注度增加了十几倍。可以说非常直观的，这个领域是多么地受关注。
同时我们可以看到在后生元这个市场，虽然中国后生元产业大会启动会只有短短几天的筹备时间，但当我们发出邀请以后，有11个企业的代表为发来了视频。
当然我们也可以看到，会有更多的玩家，包括我们今天在线的锦旗生物、诺维信、华润江中，还有嘉吉、IFF、科拓生物、元达生物以及其他一系列的玩家。
实际上我们看到越来越多的玩家，也可以看到确实如我刚才在介绍前沿研究进展的时候所提到的，成分、形式也越来越多样。
像Pylopass，是一个灭活的罗伊氏乳杆菌；像锦旗生物的益萃质，可能会是一个发酵代谢产物的整体成分；乳酸菌像素片，实际上是典型的发酵代谢产物的整体成分。不仅仅是细菌发酵产物，比如说Epicor，它是一个真菌酵母，那么也是作为后生元在使用。
后续我们可以看到更多胞外多糖、代谢产物以及分子明确的后生元产品，所以我也会非常期待。
从应用情况来看，实际上后生元市场未来会广泛地应用。
首先在食品饮料，甚至未来可以加到口香糖里面。我们在前面说后生元去改善牙周炎，未来是不是在口香糖当中可以去应用？在牙膏当中是不是可以应用？饼干、面包、软糖、酸奶、牛奶、饮料、冰淇淋，我们可能都能够看到它的应用。
在营养保健品当中，不管是药品、胶囊、软糖、固体饮料的形式，包括药品可能都有类似的形式，都可以看到后生元的应用。在药品当中，在药膏和粉剂当中也有可能有这种应用。
在个护产品，未来会有更多微生态的成分进入到护肤品、面膜、沐浴露、洗发、护发等领域。
其实可能因为在产品里面这种成分更加的复杂、相互作用更加的复杂，以及可能用活的益生菌等应用受限的场景当中，我们都会看到后生元的应用。
最后来总结一下今天的主题，我们叫“后生可畏”。后生元作为一个新兴的品类，刚刚被定义的一个品类，确实非常有前景，我们也希望它能“后生可畏”“后来居上”。
我今天的分享就到此结束，希望大家可以在热心肠的后台留言，我们做更多深入地交流。
谢谢大家！
注：[1]~[34]为文内引用的循证研究标注