2022热心肠奖学金获奖者精彩发声 | 23日基础研究（含药学）专场
2022年5月23日17:00，“2022热心肠奖学金获奖者论坛”基础研究（含药学）第二场直播如期而至，本场直播共有11位获奖者进行了在线分享，我们将这11位获奖者及导师的分享内容进行了整理，供大家阅读。
如需观看5月22日的直播回放，可进入热心肠研究院官网（https://www.mr-gut.cn/），点击首页上方菜单栏“GUT2022 ”-下拉页面至“会议日程”-点击对应场次“回看”按钮即可；直播回放陆续更新中。
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李润智
中国科学技术大学生命科学学院
2020级博士研究生
演讲精要
我们联合哈佛大学吴皓课题组，利用各自在肠道免疫、疾病模型以及生化优势，解析了核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白6（NLRP6）对dsRNA的特异性识别，发现dsRNA进入肠道上皮细胞后会招募NLRP6形成“液液相分离”，进而促进炎症小体激活、影响抗病毒免疫反应。
我们还找到了NLRP6 上一个关键聚赖氨酸区对于维持NLRP6的多价相互作用，以及相分离现象。我们制备该区的突变体小鼠，发现肠道NLRP6炎症小体激活、抗病毒免疫均受影响。这是首次在体内证明，干预液液相分离形成对生理过程的重要意义。
朱书
中国科学技术大学教授
导师点评
我们实验室一直在探究肠道免疫系统识别不同微生物以及食物抗原等成分的机制。李润智同学的工作则是展现肠道免疫系统如何识别病毒RNA并做出针对性反应的一个很好的例子。
这项工作对于免疫研究，有三个重要意义：①完整分析了NLRP6的潜在配体，并且确定其可以识别RNA；②首次在体内证明了液液相分离的重要作用；③首次提出液液相分离可用于整合免疫系统的不同免疫信号、抵抗微生物入侵这一机制。这项工作是与吴皓老师实验室的合作项目，目前李润智同学还在与吴老师实验室合作做随访研究，预计今年投稿。
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邸东升
华中科技大学同济医学院公共卫生学院
2020级博士研究生
演讲精要
在针对老年群体LGR5/6基因变异肠道菌群与骨质疏松患病风险的整合分析研究中，我们重点关注原发性骨质疏松，主要观察对象为年龄≥60岁或绝经10年以上的汉族人群患者。
经过发现、验证和生物信息学分析发现了与骨质疏松患病相关的遗传位点，而且病例组和对照组的肠道菌群在门、科、属水平上均存在明显丰度差异，并筛选出了与骨质疏松风险相关的菌群，包括双歧杆菌科、双歧杆菌属、放线菌门等。这项工作为微生物治疗发展策略提供了新的方向。
王齐
华中科技大学教授
导师点评
我们课题组主要关注骨质疏松等老龄化疾病或相关表型的人群流行病学研究，尤其是将肠道微生物组、基因组、代谢组等完成组学整合分析衰老还有老龄化表型的病因，多角度揭示疾病发生发展的潜在生物学机制。
不同于实验室研究，我们是观察人群现象，挖掘可能的线索或提供参考，包括相关疾病的高危人群鉴别，以及实现个体化精准预防。东升的工作也存在一些遗憾，比如设计是横断面研究，样本数量还不充足，以及实验室的功能验证等。未来希望有更多交流合作机会，促进这个成果的转化。
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杜雅慧
厦门大学化学化工学院
2021级博士研究生
演讲精要
鉴于肠道细菌生理病理学研究缺乏简便高效标记、成像方法而难以深入，本课题组发展了基于D型氨基酸标记的肠道菌群原位成像策略。主要工作：① D型氨基酸代谢标记结合NIR-II有机荧光小分子活体成像肠道菌群；② 肠道菌群的三维原位定量成像。
我们利用该方法在被认为无菌的小肠隐窝发现细菌的存在，并通过定量成像发现肠炎小鼠模型小肠前三分之二存在细菌过度生长。该策略有望为研究宿主-微生物群相互作用提供帮助。
王炜
上海交通大学医学院副研究员
导师点评
近年，我们开始探索菌群成像方法，做的比较辛苦，这些分别是多个课题合作的成果。
雅慧完成的第一个工作，使我们可以比较容易地隔着肚皮看到肠道内的细菌，方法好用，但只适用于外源性菌群，灵敏度还待升，而且无法分析菌群易位。目前也在开发针对内源细菌直接成像的新方法。第二个工作，有关很多人感兴趣的三维原位成像，我们现在初步实现了完整肠道内的菌群成像，我们希望结合FISH的方法能看到各类细菌在全肠道内的真正分布情况。
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程铭悦
华中科技大学生命科学与技术学院
2020级博士研究生
演讲精要
我们报道了，我国新疆哈萨克族、汉族和维吾尔族等群体中宿主-肠道微生物遗传多样性与微观共进化机制。我们还通过多个水平的组学分析结合炎性症因子参数分析发现，肠道菌群是类风湿关节炎患者Vit C水平过低导致疾病进展的重要原因。据此提出了类风湿关节炎“菌-肠-关节轴”的致病新机制。
截至目前，我们总结出肠-免疫轴受遗传与环境因素的调控，解析了肠-免疫轴的潜在机制，及其在不同人群以及疾病阶段的差异性有助于临床预后。
宁康
华中科技大学大学生命科学与技术学院教授
导师点评
程铭悦同学的题目是肠-免疫轴，但大家可能已经感觉到了，涉及免疫方面的工作还有待深入，而从多组学角度来说是比较丰富的，既关注了不同疾病、动态变化，还从不同免疫轴、时间轴上观察疾病的发生发展、结局，在多层面分析细菌如何影响健康或疾病。
近期我们实验室提出微生物组领域存在三个大方向的暗物质，一个重要的暗物质就是微生物群落的动态变化规律上是否存在不同的模式。我们更感兴趣的是通过组学数据，挖掘出更多模式，如果利用模式完成准确预测的话，会对精准医学提供更好借鉴。
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彭也
香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院
2019级博士研究生
演讲精要
我们收集分析了1400余名加拿大儿童3月龄和12月龄的肠道菌群数据，1岁、3岁的食物敏感测试，以及暴露组数据。
结果发现：① 4种肠道菌群发育轨迹，主要受出生方式、母亲种族影响；②轨迹间拟杆菌（B）、肠杆菌科（E）相对丰度差异较大，鞘脂代谢通路丰度、艰难梭菌定植率不同；③相比之下，B/E值持续较低轨迹的儿童3岁时食物敏感风险增加3倍。更为重要的是，B/E值持续低轨迹介导了亚洲种族与食物敏感的关联。
Hein Min TUN
香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院助理教授
导师点评
我们团队致力于利用多组学、数据分析等手段研究微生物组：①探究生命早期的暴露如何影响微生物组的发育以及人体健康；②探究微生物组-肠-脑轴在抑郁症等神经疾病中的作用；③探究肠道菌群与免疫之间的互作在感染中的作用；④探究微生物组与过敏间的关系。我相信对生命早期的微生物组的研究，将帮助我们更好理解“什么是健康的肠道微生物组”。
感谢热心肠研究院的肯定，我认为他的研究工作值得这份奖励，我也相信他会再接再厉。
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吴胜波
天津大学化工学院
2018级博士研究生
演讲精要
群体感应（QS）在自然和人工菌群的通讯中扮演着重要角色。我们的研究融合了系统工程、代谢工程、生物信息学及合成生物学等学科的研究思路和方法，对基于QS的自然、人工菌群通信系统的解析和调控进行研究。
我们建立了QS-DMD数据库，包括8000多种药物、163个微生物簇、42种疾病的关联，构建了药物-受体-微生物-疾病闭环互作网络示例。它告诉我们，实际的药物设计和使用中，研究者既应充分调研菌体对药物代谢的影响，又要考虑药物与菌体QS受体结合的可能。
乔建军
天津大学化工学院副院长
导师点评
我们希望解析肠道微生物相互作用的背后机制，最初我们对互作进行模式分类，此后我们通过机器学习算法拓展QS小分子及其抑制剂，并借助数学建模解决了肠道微生物复杂体系背后的平衡问题。不仅如此，我们正在搭建各种各样的双菌、三菌、多均相互作用的复杂系统，试图建立平衡、互利、竞争关系。
类似的方式也可用于菌株的工业改造，我们从自然界抽提基于菌群的QS语言，构建为网络、建成数据库，用复杂的数学系统提取后即可在工业菌种应用。可以想象，这是一个复杂的工作。
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肖力文
中国科学院北京生命科学研究院
2018级博士研究生
演讲精要
我们的肠道菌群在人体内形成了一个复杂的生态系统，如何从海量数据中挖掘出有用的信息指导临床实践，一直以来都是值得重点关注的问题。
我们基于微生物网络的数据整合与挖掘发现：NetMoss可实现对大规模数据进行无偏整合，保留数据集原始的生物学特征，标记物挖掘效率优于以往方法，菌群失调共变驱动多种疾病发生。有关生命早期肠道菌群的演变规律，我们得出结论：生命早期菌群具有特定模式，早期发育阶段菌群快速转变，而菌群的转变介导了功能成熟。
赵方庆
中国科学院北京生命科学研究院科研部副主任、研究员
导师点评
我们团队主要从事生物大数据，特别是菌群数据的算法开发，包括数据挖掘。我们建立了一个基于网络的菌群差异分析方法，既能够覆盖菌群间复杂的互相关系，还可能找到以往发现不了的差异模式，给解读数据提升到一个新的层面。
不止于此，我们还提供了一个很好的范例，就是菌群大数据的挖掘其实并不必然依赖于你自己建立的队列。在文献阅读之外，你可以整合相关公共数据与自有数据，此时也可以借助我们的分析方法降低偏差。合适的方法、合适的数据，再加上好的思路设计，必然会给带来一些崭新的发现。
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李梦慈
上海交通大学生物医学工程Med-X研究院
2016级博士研究生
演讲精要
我们的研究主要发现：
1. 热量限制饮食后，部分关键肠道菌群向更有效的获取能量的方向发展，造成类似暴露于高脂饮食的情况，反而促进恢复能量摄入后的体重反弹；
2. 热量限制和体重反弹后，关键益生菌青春双歧杆菌以及血清非12α-OH次级胆汁酸比例减少，这种变化导致了体重反弹小鼠棕色脂肪的能量消耗降低；
3. 使用青春双歧杆菌或非12α-OH次级胆汁酸干预，可以调节热量限制饮食诱导的肠道微生物群和胆汁酸谱变化，通过增加产热改善节食后体重反弹。
贾伟
上海交通大学附属第六人民医院转化医学中心主任
导师点评
这项研究工作很接地气，为什么这么说？因为肥胖很普遍，可能带来各种代谢性疾病。节食减肥是一条周而复始、屡败屡战的漫漫长路。怎么办？梦慈的工作告诉我们，在节食减肥过程中，我们的肠道菌群也会发生适应性改变，帮助机体适应热量低下的身体状况。恢复正常饮食后，高效的细菌在能量摄取上会更加多快好省地把我们的能量建设成体重，于是反弹就发生了。
用一句话来总结我们的研究，就是要想减肥不反弹，你得补充一种叫做青春双歧杆菌的益生菌。
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刘小敏
中国科学院大学生命科学学院
2020级博士研究生
演讲精要
如何有效干预，从一开始就是肠道菌群研究的核心问题。我们的研究通过构建基因组与肠道菌群的关联、基因组与血液代谢物关联，主要得出如下结果：
1.首次基于单个人群大样品（3432）shotgun测序数据应用孟德尔随机化方法，探究并找到了多个肠道微生物与代谢物的潜在因果关系；
2. 结果显著可验证：两个瘦菌降TG，果胶通路升尿酸降孕酮，叶酸降大肠杆菌；
3. 通过日本疾病数据库探索肠道菌与疾病的可能因果关系，为未来靶向菌群的精准干预提供指导。
杨焕明
中国科学院院士
中国科学院大学及中国医学科学院教授
导师点评
我最高兴的事情，就是听到别人说我的学生做的好、有出息。她做的工作是探究肠道微生物同我们人类的健康和疾病的关系，我希望她能继续做，对自己提出更高的要求，而且越做越好，在医疗事业、在生物产业方面都做出贡献。
人的一生总会面对各种各样的挫折和失败，也会受到各种各样的批评与指责，很多时候还是需要正面的鼓励。衷心希望热心肠奖学金能够越办越好，实实在在地促进生命科学的发展，在培养优秀的科学研究人才方面做出更大的贡献。
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张涛
哥本哈根大学科学学院生物学
2019级博士研究生
演讲精要
肠道微生物组与人体的生理状态和疾病密切相关，但这些关联是否具有因果关系仍存争议。我从2016年开始关注宏基因组领域，每天阅读热心肠日报让我受益匪浅。我们通过M-GWAS以及双向孟德尔随机化分析，我们鉴定出肠道微生物组（如特定微生物分类单元、菌群功能）与血液代谢物水平之间的潜在因果关系，为进一步揭示菌群与表型和疾病关系以及潜在干预方法，提供了新的证据和假说。
由多国科学家合作开展微生物宏基因组研究的“百万微生态计划”，期待更多感兴趣的学者加入。
贾慧珏
粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）研究员
导师点评
非常高兴他能够获得竞争如此激烈的奖项，衷心希望国内的微生物组能够越做越强，也欢迎优秀的学子能关注并踊跃申报复旦大学生命科学学院生信实验室。
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刘浩
空军军医大学第一附属医院消化内科
2019级博士研究生
演讲精要
西妥昔单抗是靶向表皮生长因子受体（EGFR） 的治疗性单抗，也是FDA、EMA 批准治疗KRAS/BRAF/NRAS 野生型晚期结直肠癌的一线分子靶向药物，但获得性耐药不容忽视。
本研究中，我们利用前期创建的西妥昔单抗耐药3D细胞模型，首次揭示长链非编码RNA MIR100HG能以非miRNA依赖方式，促进结直肠癌细胞的上皮间质转化, 西妥昔单抗耐药和转移等恶性表型。更重要的是，在临床结直肠癌西妥昔单抗治疗前后样本、转移样本中，验证了MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2正反馈调控轴，为临床预测和逆转EGFR单抗耐药提供了新策略。
卢媛媛
空军军医大学西京消化病医院内科副主任
导师点评
2017年，团队在Nature Medicine发文，长链非编码RNA MIR100HG来源的miR-100/125b通过靶向Wnt通路的三组负性调控蛋白促进Wnt通路激活，通过旁路激活途径促进EGFR单抗耐药。刘浩博士的课题正是这项研究的延续。基于进一步的发现，我们提出了新的分子调控模式——MIR100HG和miR-100/125b分别通过作用于Wnt通路的不同水平协同激活Wnt通路活性，且这一模式在临床样本中得到证实。这为临床预测、发现和逆转EGFR单抗靶向药物耐药提供了潜在靶点。
感谢热心肠研究院将本年度的奖学金授予刘浩博士，这也是对我们团队在肠道研究领域的认可和鼓励。
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