Lancet深度解析：14页综述讲透乳糜泻 | 热心肠日报

今天是第2211期日报。

Lancet：一文读懂乳糜泻（综述）

Lancet[IF:79.321]

① 乳糜泻可分为3种类型：经典型、非经典型及亚临床型，非经典型最为常见，可表现多种肠外症状；② 乳糜泻的诊断方式包括血清学标志物、HLA分型及小肠活检；③ 乳糜泻与非霍奇金淋巴瘤（尤其是T细胞淋巴瘤，主要发病于肠道）的风险增加相关，并与小肠癌风险增加相关；④ 乳糜泻的治疗基于对无谷蛋白饮食的依从，在此基础上添加益生菌可能改善胃肠道症状，对于难治性乳糜泻，可进行营养支持、药物治疗及自体造血干细胞移植。

SEMINAR: Coeliac disease
06-09, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00794-2

【主编评语】乳糜泻是一种主要影响小肠的自身免疫疾病，由遗传易感个体摄入谷蛋白后导致，患病率约为1%。Lancet上发表的一篇综述文章，详细介绍了乳糜泻的流行病学数据、发病机制、临床表现、现有的诊断方法及治疗手段，并对潜在的新诊疗策略进行了展望。（@aluba）

Cell子刊：补充维生素D或可缓解乳糜泻患者的肠外症状

Cell Reports[IF:9.423]

① 在乳糜泻患者的血清中，IL-12p40、IL-18及IFN-γ的浓度显著升高，伴随着ILCP的扩增；② 在醇溶蛋白p31-43及pα-9存在的情况下，乳糜泻患者的ILCP的转谷氨酰胺酶2（TG2）表达增加，并产生IL-18及IFN-γ以激活CD4+ T细胞；③ IL-12p40及IL-18激活可促进ILCP的IFN-γ产生，而维生素D可抑制ILCP的IFN-γ产生；④ 在乳糜泻患者中，较低的血液维生素D水平与更高的IFN-γ水平及ILCP相关，并与更严重的肠外症状相关。

Gliadin-reactive vitamin D-sensitive proinflammatory ILCPs are enriched in celiac patients
06-14, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110956

【主编评语】循环中的天然淋巴细胞（ILC）是否影响乳糜泻患者的外周炎症状态尚未明确。Cell Reports上发病的一项最新研究结果，发现乳糜泻患者的ILC前体细胞（ILCP）富集，且ILCP可通过产生IFN-γ激活CD4+ T细胞，而维生素D可抑制ILCP的IFN-γ产生。另外，乳糜泻患者血液中的维生素D水平与IFN-γ、ILCP及肠外症状呈负相关，提示补充维生素D或可抑制ILCP介导的IFN-γ以治疗乳糜泻。（@aluba）

Cell子刊：嗜酸性粒细胞如何维持肠道稳态

Immunity[IF:31.745]

① 小肠内的嗜酸性粒细胞分布在绒毛固有层，其被招募到小肠的过程不依赖于菌群；② 嗜酸性粒细胞通过调节菌群诱导的肠道形态和生理改变，促进宿主对菌群定殖的适应；③ 缺乏嗜酸性粒细胞的小鼠肠绒毛面积缩小、细胞外基质成分改变、肠上皮细胞更新变慢、脂肪吸收减少、肠道巨噬细胞成熟减少、肠道屏障渗漏及胃肠道蠕动增加；④ 机制上，菌群定殖促进肠上皮细胞释放IL-33，嗜酸性粒细胞通过ST2/MyD88信号轴感知IL-33并活化，从而调控肠道稳态。

Small intestinal resident eosinophils maintain gut homeostasis following microbial colonization
06-15, doi: 10.1016/j.immuni.2022.05.014

【主编评语】来自Immunity上发表的一项最新研究结果，发现嗜酸性粒细胞可感知肠道菌群定殖后诱导肠道上皮细胞释放的IL-33，从而维持肠道绒毛完整性、肠道上皮细胞更新、肠道屏障功能及成熟巨噬细胞的招募，从而维持肠道稳态（@aluba）

小儿克罗恩病患者在饮食干预后的粪便代谢组变化

Gastroenterology[IF:22.682]

① 收集中轻度小儿CD患者在饮食干预前后的80份粪便样本，对216种粪便代谢产物进行分析；② 在第6周得到缓解的患儿中，CDED+PEN组的犬尿素及琥珀酸盐合成减少而N-α-乙酰精氨酸增加，且代谢组的变化维持到第12周，EEN组的神经酰胺水平降低，但恢复正常饮食后代谢组变化不再持续；③ 在第6周未得到缓解的患儿中，EEN组的粪便代谢组与干预前相似；④ CDED+PEN组与EEN组在嘌呤、嘧啶及鞘脂代谢通路上有所差异。

Metabolome changes with diet-induced remission in pediatric Crohn’s disease
06-06, doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.050

【主编评语】克罗恩病排除饮食+部分肠内营养（CDED+PEN）及完全肠内营养（EEN）都能够诱导小儿克罗恩病（CD）的缓解，前者的耐受性更好且可维持缓解。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，对比了接受CDED+PEN及EEN干预的小儿CD患者在干预前后的粪便代谢组差异。（@aluba）

国内团队Nature子刊：工程化益生菌或可用于治疗IBD

Nature Communications[IF:14.919]

① 通过基因工程将益生菌大肠杆菌Nissle 1917改造为过表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（ECN-pE），以清除活性氧减轻炎症；② 使用壳聚糖和海藻酸钠包覆ECN-pE，与肠溶性涂层Eudragit L100-55比，壳聚糖/海藻酸钠涂层（EcN-pE(C/A)2）对胃肠道中的ECN-pE保护作用更强；③ 药物诱导建立小鼠IBD模型，EcN-pE(C/A)2可有效缓解炎症，降低细胞凋亡水平和修复结肠上皮屏障；④ EcN-pE(C/A)2可调节肠道菌群，提高菌群丰富度和多样性，缓解肠道炎症。

Programmable probiotics modulate inflammation and gut microbiota for inflammatory bowel disease treatment after effective oral delivery
06-14, doi: 10.1038/s41467-022-31171-0

【主编评语】多项研究表明益生菌可用于改善炎症性肠病（IBD），但仍存在到达疾病部位的浓度有限，及胃酸和胆盐使益生菌无法更好的在胃肠道中发挥作用。近日，苏州大学陈倩、刘庄和同济大学杨洋及团队在Nature Communications发表最新研究，通过基因工程和层层静电自组装策略包覆ECN-pE，在药物诱导小鼠IBD模型中，壳聚糖/海藻酸钠包覆ECN-pE可有效修复结肠上皮屏障，提高菌群多样性和Lachnospiraceae NK4A136和 Odoribacter等菌的丰度，缓解肠道炎症。总之，该研究为未来通过基因工程改造益生菌治疗IBD提供了新思路。（@九卿臣）

IBD中的抗体特征（综述）

Trends in Molecular Medicine[IF:11.951]

① 抗体检测可用于IBD诊断、IBD高危人群鉴别、预测IBD患者的临床表型及治疗应答，主要包括抗微生物抗体及自身抗体；② 抗酿酒酵母抗体（ASCA，主要用于克罗恩病）及抗中性粒细胞核周抗体（pANCA，主要用于溃疡性结肠炎）用于IBD诊断的特异性较高，但敏感性较差；③ 血清抗体检测方法如蛋白质阵列、噬菌体展示、免疫沉淀测序和B细胞受体测序等新型高通量技术有助于更好地理解IBD的免疫发病机制，并可用于鉴定疾病诊断、治疗及预防的新靶点。

Antibody signatures in inflammatory bowel disease: current developments and future applications
05-30, doi: 10.1016/j.molmed.2022.05.004

【主编评语】Trends in Molecular Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了目前血清抗体检测在IBD中的临床应用，并概述了现有的抗体检测技术，最后讨论了抗体特征检测在IBD中的潜在临床应用价值。（@aluba）

Science子刊：肠道免疫反应的BMP负反馈回路

Science Immunology[IF:17.727]

① IFNγ，IL-13和IL-22诱导肠类器官不同生长和表型状态，IL-13促进tuft细胞增殖；② IL-13处理肠类器官RNA表达谱与巴西钩虫感染的相似，而IL-22处理的则与鼠柠檬酸杆菌感染的RNA表达谱相似；③ IL-13和IL-22均诱导杯状细胞变化，但IL-13通过NOTCH通路促进杯状细胞增殖，而IL-22则改变杯状细胞状态；④ IL-13激活干细胞向tuft细胞分化，同时激活BMP通路，抑制Sox4表达负反馈抑制tuft细胞增生；⑤ BMP通路可抑制蠕虫感染导致的tuft细胞增殖。

BMP signaling in the intestinal epithelium drives a critical feedback loop to restrain IL-13–driven tuft cell hyperplasia
05-13, doi: 10.1126/sciimmunol.abl6543

【主编评语】肠道是机体的重要屏障，也是最容易发生感染的地方。导致肠道感染可以是细菌、真菌或蠕虫等。肠道在面对不同类型感染时，会激活不同的固有免疫类型，不同的固有免疫类型细胞通过释放不同的细胞因子，从而准确应对不同的感染。细胞因子会促使肠上皮细胞启动特异的免疫反应，肠上皮细胞也会反过来影响免疫应答。肠类器官是很好的肠道免疫研究模型，通过该模型在一定程度上促进了人们对复杂肠道免疫的认识，但对该过程的复杂机制仍有很多方面尚不清楚。近期一篇发表在Science Immunology上的研究工作，通过联合单细胞测序分析和定量影像技术，探究了细胞因子与肠上皮细胞发育分化通路的相互作用，揭示了肠上皮细胞中BMP通路驱动的一个关键的反馈调节回路，该反馈回路抑制IL-13诱导的tuft细胞异常增生，在机体应对蠕虫感染中发挥重要的作用。（@Zhonghua）

Science子刊：用于研究肠道抗寄生虫免疫应答的微生理系统

Science Advances[IF:14.136]

① 开发一种人肠道组织微生理系统，用于研究感染过程中的寄生虫-免疫系统的特异性互作；② 该系统结合了肠道上皮和内皮的管状结构，方便探索感染初期宿主-寄生虫的互作及组织传播；③ 整合血管和免疫细胞，可用于研究先天性免疫细胞的反应；④ 兼容活细胞显微镜，可将发生在肠道上皮和邻近脉管系统间的宿主-微生物互作以高时空分辨动态可视化；⑤ 发现寄生虫感染可激活中性粒细胞和自然杀伤细胞，使其发挥免疫调节作用，支持了该系统的可行性。

Innate immune cell response to host-parasite interaction in a human intestinal tissue microphysiological system
05-06, doi: 10.1126/sciadv.abm8012

【主编评语】Science Advances上发表的一项最新研究结果，开发了一种人肠道组织微生理系统，可用于研究肠道抗寄生虫免疫应答。基于该系统发现，寄生虫感染可激活中性粒细胞和自然杀伤细胞。（@aluba）

补充膳食瓜氨酸或可缓解脓毒症诱导的免疫抑制

PNAS[IF:11.205]

① 盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导小鼠的免疫抑制和精氨酸消耗；② CLP后，补充膳食瓜氨酸可增加血浆精氨酸，恢复T细胞的线粒体功能和增殖，同时减少脓毒症诱导的循环Treg及MDSC扩增；③ CLP可诱发急性肺损伤并加重继发感染，给予瓜氨酸可减少CLP相关的肺损伤和继发感染的严重程度；④ 与CLP后给予精氨酸或安慰剂的小鼠相比，瓜氨酸可更有效地恢复精氨酸可及性，而瓜氨酸对细菌的清除作用本身不足以显著延长CLP存活率。

Beneficial effects of citrulline enteral administration on sepsis-induced T cell mitochondrial dysfunction
02-16, doi: 10.1073/pnas.2115139119

【主编评语】严重脓毒症可诱导持续的免疫功能障碍，包括淋巴细胞增殖减少、淋巴细胞凋亡增加、循环调节性T细胞（Treg）增加及骨髓来源抑制细胞（MDSC）增加，从而导致继发感染及死亡，背后的机制可能与精氨酸缺乏相关。来自PNAS上发表的一项最新研究结果，在脓毒症小鼠模型中发现，补充瓜氨酸可恢复血浆精氨酸水平，增强T细胞的线粒体功能及增殖，从而缓解急性肺损伤及继发感染。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：aluba，芥末，九卿臣，Dale King，一只赵崽儿呀，拍了花宝贝，orchid

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