陈烨：读懂幽门螺杆菌与益生菌的故事
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编者按
5月28日，在GUT 2022×第四届中国肠道产业大会上，热心肠研究院、诺维信OneHealth联合举办了“幽门螺杆菌防治与益生菌研究研讨会暨《PylopassTM与幽门螺杆菌白皮书》发布会”，南方医科大学深圳医院副院长陈烨受邀做主题为“幽门螺杆菌与胃肠微生态——共识与进展”的报告，分享了幽门螺杆菌与胃肠微生态、益生菌与幽门螺杆菌感染/根除方面的前沿进展，同时提炼出四条总结性建议。
很荣幸参与这个“跨界之旅”，事实上这也是我愿意来参与的一个领域。现在我做了这么多年的专业的医生，关于幽门螺杆菌的防治，还是有一些问题是需要我们再去给它理清或者和公众能够达成一个防控共识的。
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今天我就利用一些浅薄的知识，跟大家分享幽门螺杆菌（Hp）与胃肠微生态的一些共识与进展。
我们知道幽门螺杆菌与诸多胃内外疾病相关，它不单单跟胃本身的疾病有关，它获得诺贝尔奖就是因为它是胃炎和溃疡的一个致病菌，同时它跟胃癌、MALT淋巴瘤，还有一些肠外的疾病，像特发性血小板减少性紫癜、不明原因缺铁性贫血等等，都有十分密切的关系。
根除幽门螺杆菌，显然是可以明显地降低我国慢性胃病的疾病负担的。90%以上的十二指肠溃疡、70%~80%的胃溃疡，除菌之后就能够得到治愈。对于低度恶性的胃淋巴瘤，也是接近80%患者根除幽门螺杆菌之后就可以得到完全的缓解。目前，这一类患者根除了幽门螺杆菌就可以治愈。
淋巴瘤——我们认为是一个恶性的疾病，似乎就是要做化疗，但是事实上根除幽门螺杆菌也是治疗淋巴瘤的一个必需手段。对于胃癌的发生而言，根除幽门螺杆菌也能够降低发病风险40%以上。
目前，幽门螺杆菌为大众所熟知的就是它作用于胃炎进展到胃癌的每一个阶段。我们知道它是胃癌的一个1类致癌因子，我们关注幽门螺杆菌和胃病的人，都说它是胃癌发生的最可控因素。
在癌症的发生过程中，很多因素起到作用，有先天、环境、饮食等等因素。但是幽门螺杆菌是最可控的，它作用于胃癌进展的每一个阶段。如果能够根除，就有可能让胃癌阻止在这个阶段或者延缓它向更恶性疾病发展的进程。
Hp感染/根除对胃肠菌群的影响
1982年发现至今，幽门螺杆菌的研究历史已有几十年的时间了。那么感染和不感染幽门螺杆菌，对我们的下游肠道有怎样的一个影响？
我们知道整个胃肠道的上游是胃，下面就是肠，肠道菌群近年来成为一个研究热点。它跟我们整个系统、全身、肠道本身的病变，甚至跟代谢性心脑血管疾病都有密切的关系。
感染了幽门螺杆菌或者说把幽门螺杆菌根除，会不会对胃肠道的菌群产生影响，这也是我们今天所说的One Health（大健康）的一个理念。我们不能顾此失彼，又不能忽视一个存在的致病菌。
事实上关于幽门螺杆菌感染跟胃肠微生态的关系，在10多年前大家都已经开始关注了。在幽门螺杆菌领域，全球有一个叫Masstricht的共识，每隔5~6年更新一次，今明两年第六次共识可能就会出来。
它提出了10条关于幽门螺杆菌感染或者根除对胃肠微生态的影响，包括：
它认为胃里头除了幽门螺杆菌，还有其他微生物，但是它们如何来互相影响的，目前还不明确。
胃里的其他非Hp的微生物群，在Hp致病中也是起作用的。而非Hp的螺杆菌也能够导致胃的疾病，这个就是幽门螺杆菌对胃微生物群的一个影响。
同时它谈到了几个根除幽门螺杆菌有可能对胃和肠道固有微生物群的影响，比如可能损害了健康的肠道微生物群，导致短期的临床后果。为了避免长期临床后果，对于一些胃肠微生物群不成熟或者不稳定的患者，我们根除幽门螺杆菌就要谨慎。
它也谈到，根除幽门螺杆菌的抗菌药物，可能使肠道菌群部分细菌产生了选择性耐药。至于根除对胃肠微生物群的长期影响，还需要更多的研究。
最后它谈到，益生菌在Hp根除过程中，益生菌能够降低Hp根除的副作用，这些研究结果是比较一致的。那么某些益生菌对Hp根除是有益的，不单单能降低它的副作用，甚至能够提高它的根除率。
至少这10条陈述，我们看到有很多并非很确切的陈述，它谈到了一种理念，还需要有更多的研究。但至少体现了我们整个消化领域或者是Hp和胃病相关的领域，对胃肠微生态和幽门螺杆菌感染和根除的重视。
第五次全国共识，我本人也参加了制定，其中有三条共识似乎就更加保守，也是基于我们国内关于益生菌、胃肠微生态和幽门螺杆菌感染的这些研究提出的。
它认为益生菌在Hp根除过程中的辅助作用还有争议。但是某些益生菌可以在一定程度上降低Hp根除引起的胃肠不良反应，益生菌是否能提高根除率还有待更多的研究。这就更证实这个领域我们需要更多的一个探索。
Hp感染/根除对胃微生物群的影响
我就先简单地跟大家回顾一下，我们在Hp感染和根除对胃肠微生物群有怎样的影响，已经发表的文献是如何，大家公认的观点是怎样的。
先看看Hp感染和根除对胃微生物群的一个影响。随着近10多年来测序技术的提高，我们已经将胃微生物群的整个组成、结构、多样性测出来了，这个示意图就很好地展示了这一点。
这张示意图不单单显示了不同部位菌群的组成是不一样的，我们看到胃和肠也是不一样的。不同的颜色代表了不同的菌门，那么即便在胃里头，有幽门螺杆菌感染和没有幽门螺杆菌感染，它是明显不一样的。
有幽门螺杆菌感染，我们看到它的多样性就失去了，它以幽门螺杆菌所在的变形菌门和变形菌属的这些菌为主，也就是以幽门螺杆菌为主，而没有幽门螺杆菌感染，它胃内的多样性就比较丰富。
丰富的多样性是我们微生态健康最基本的条件。多样性的存在，应该是有利于我们的健康的。这个图很好地展示了这一点，我们看到也确实有很多的研究证实了这一点。
没有Hp感染的，它的多样性就明显高过有幽门螺杆菌感染的，它的组成也是一样的，根除前后都是不一样的。
根除幽门螺杆菌，确确实实可以显著地提高微生物群的丰度和多样性。根除前它的丰度、多样性是低的，那根除之后都得到了一个提升。
这方面的研究很多，但是我将近几年来我觉得比较好的或者做得比较严谨的研究，给大家做一个展示。
微生物群的丰度和多样性在根除Hp之后有所提高，肯定会有人说是不是因为药物的作用。因为根除治疗里头用了抗生素，使用抗生素一定会对一个菌群产生影响。但是不是的，根除幽门杆菌之后，对胃的微生物群的多样性的提高，并非是因为我们使用的药物。
比方说Hp没有根除的患者，你使用了药物但是竟然没有将它根除，我们看到它两个之间就没有一个差异。所以这个再一次地证实了，将幽门螺杆菌根除，是恢复我们胃内微生态多样性和组成的一个重要手段。
这个也同样地给我们展示了这一点，根除成功之前的和根除之后的微生物群多样性的一个变化，从过去的多样性很低到很高了。成功根除之后，它就有显著差异，没有成功根除，它的变化就不大。所以，根除幽门螺杆菌是有利于胃微生物群的一个恢复的。
Hp感染/根除对肠道微生物的影响
那么我们再看一看Hp的感染和根除，对肠道微生物群有怎样的影响，上游的变化对下游的影响。其实Hp感染对肠的微生物群影响研究极少。
中国人可能近有一半的人群，即30%~50%的人感染Hp。目前并没有看到它对肠道功能有太大的一个影响，我们也无法取一个有幽门螺杆菌感染的人的肠道活检组织，来做这样的一个研究。所以更多的研究都来自于将幽门螺杆菌根除之后，我们来比较感染前和根除后肠道的一些改变。
我也跟大家来展示一下幽门螺杆菌根除之后，肠道微生物群的一个变化。这个研究是柳叶刀子刊发表的近年研究，我觉得是一个比较严谨、例数也比较多的研究。
它总共纳入了三组，每一组都有500多名的患者。第一组就用三联疗法，这是过去的标准疗法，近年来随着耐药的提升，我们逐步过渡到铋剂四联作为一线疗法。
中间还有一个序贯治疗，这是欧洲比较喜欢用的疗法：前5天用一种抗生素，后5天用另一种抗生素。但这个疗法在中国不太适用，因为医疗方式是不一样的。
该研究又在亚洲人群，在中国台湾做了9家医疗中心的多中心开放随机对照研究。就发现在基线上，三个治疗组的肠道菌群是差不多的，第二周后有明显的菌群改变，改变最明显的是序贯疗法。
这是序贯疗法，这是14天的三联疗法，这两个都是铋剂的四联疗法。这两个改变得更明显一些，三联的改变似乎轻一点。三种药物的三联，这是第二周的时候，幽门螺杆菌丰度掉下来了，第八周和一年后就逐步地有些回升了，到了一年回复到了跟基线略微相似的水平。
但是另外的两种疗法——序贯疗法和铋剂的四联疗法，它在第二周有个明显的改变。到了第八周和一年，它是有点回复，可是都没有回复到基线的水平。这个是序贯的，这个是铋剂的四联，只有14天的三联疗法才回复到了基线。
也就说明在根除幽门螺杆菌的过程中，使用怎样的方案其实对肠道微生物群的影响是不一样的。似乎是方案越复杂，你使用的药越多，对肠道菌群的影响就越大。
我们现在临床上都在用铋剂四联疗法，它是我们国人的一线方案，它对肠道菌群的影响也有其他的研究来证实。图上红线是基线，蓝线就是两周的，橙色的就是8周的，绿色是48周的。
也是可以看到有两个特点：一个是它对肠道菌群的短期影响是很剧烈的，随着时间的推移，它就会接近基线的水平；但是在48周接近一年的时候，还依然没有完全达到跟基线类似的水平。这个也是南亚一个国家所做的研究。
幽门螺杆菌根除治疗改变了菌群的组成，改变了哪一些组成呢？马来西亚的研究，也是亚洲人群的研究，它就发现拟杆菌门明显减低，而厚壁菌门明显升高。厚壁菌门的升高意味着产短链脂肪酸菌增加了，它可能与代谢性疾病的发病风险呈正相关，当然这是一个推测。
也就是说菌群的改变依然可能会与我们后续的，尤其是跟代谢相关的疾病有潜在的一些关系。但是这方面跟代谢组学的研究还不是特别多，还没有一些坚实的数据能够用来展示。
2020年Gut发表了一项我国基于人群的研究，是北京大学肿瘤医院游伟程教授一直在胃癌高发区——临朐地区进行的一项基于人群的队列研究。这个研究是奠定Hp与胃癌发生密切相关的一个很好的队列。
那么这个队列的一个副产品是，他发现成功根除幽门螺杆菌之后，胃黏膜的细菌丰度、多样性显著增加了，这个跟我们前面所阐述的其他研究是一致的。根除治疗前后，他发现对肠道的菌群多样性并没有特别大的改变。
这个研究中的Hp治疗也是用的三联疗法，当初主流疗法也是用的三联疗法，他发现并没有对粪便菌群的丰度和多样性有显著的改变。
他发现另外一个新的改变：如果浅表性胃炎的患者或者是正常的人，他胃内的菌群失调指数会低一点；如果一个萎缩的，甚至是不典型增生或者异型增生的患者，他胃内的菌群失调指数就会明显升高，根除Hp后菌群的修复能力就会下降。
这个是我们国内的一项研究，似乎可以看到，幽门螺杆菌的根除对肠道菌群的影响，至少在短期内是十分剧烈的，但是长期影响可能跟它的治疗方案有关。
同时我们看到另外一个研究，这是韩国的研究。它发现如果我们使用带有抗生素的方案来做根除治疗，对整个肠道菌群的扰动就特别大。如果加入一个益生菌，它发现这个扰动就变小了。
益生菌能减少抗生素对肠道菌群的扰动，也可能会限制耐药菌的生长，来帮助提高根除率，也有可能是它一个潜在的机制，当然这也是一种推测。
如果从基因的层面来研究，我们发现根除幽门螺杆菌对肠道的一些耐药相关同源基因的表达也是有影响的，有的是高了，有的是低了。
Hp感染或者重点在Hp根除，对肠道微生物群的影响，我们可以给它总结为：Hp感染对肠道菌群似乎影响不大，但是根除Hp对肠道微生物群多样性和结构的影响，短期是比较显著的，长期的影响可能会比较小。
根除Hp可能会影响抗生素耐药的发生，这个是我们现在所认为的，也是跟Masstricht V的共识比较一致的。
益生菌对Hp根除治疗的作用
我们最后看一下益生菌在Hp根除治疗中有怎样的作用，其实这方面的研究特别多。从幽门螺杆菌出现不多久，我们就知道它是致病的，大家就一直在尝试用一些更缓和的手段，来把它给消灭掉或者遏制掉。
关于益生菌在Hp根除过程中的一个作用，临床大夫关心的就是4个问题：第一，能不能降低Hp根除的副作用；第二，能不能提高Hp的根除率；第三，哪些益生菌是有效的；第四个，我们知道益生菌都比较脆弱，又要保温，又不能跟抗生素同时使用，那么什么时候使用是真正有效的。
早年的研究大多数基于加了益生菌的三联疗法和标准三联疗法的对比，所以结果就是益生菌能够明显降低Hp根除的总体副作用，恶心、呕吐、腹胀、便秘、上腹痛、胃口差，它都能够明显地减轻。
也有来自国内的研究，2016年的Meta分析。它在做亚组分析的时候发现，在儿童幽门螺杆菌感染这一组使用多菌株的益生菌，那么它和三联联用和序贯治疗联用，或是在欧洲的人群中的使用，均能够降低治疗过程中的不良事件的发生。
我在这里要强调一点，就是我给大家展示了这么多的研究，甚至Meta分析，我认为证据等级很高，但是各种研究是有异质性的，并非是得到了统一的结论。
那么这样的一个研究，总结了很多在2016年之前的单个研究。它显示在这些个亚组里益生菌的使用都是有益的，但是并不表明在其他亚组里无用，或者并不表明在这些亚组中它就铁定有用。因为有些亚组的分析可能病例数比较小，这些都需要客观地给它做一个分析。
益生菌联合标准三联疗法，是不是有更高的根除率？早年的研究也确确实实发现，它比标准三联有更高的根除率。但是现在已经将标准的治疗模式改成了含铋剂的四联，它是不是更优于铋剂的四联，那么现在还需要更多的研究。
我们在亚组分析里也会发现，在5年前的亚组分析里，益生菌联合标准三联可以明显地提高幽门螺杆菌的根除率，但是对序贯和四联疗法并没有一个明显的作用。可能是因为序贯疗法和四联疗法，它的根除率已经比较高的原因。
用药的时长也在亚组分析里谈到了，使用益生菌7天或者14天均能够提高幽门螺杆菌的根除率。事实上现在用药时长为一个月的都是有的，耐药越来越多，也许并非那么简单使用益生菌就能够提高它的根除率了。
至于选择哪些菌株，在这个亚组分析里也谈到了，不论是单独的乳杆菌还是多菌株的益生菌，均能提高幽门螺杆菌的根除率，就是说含有乳杆菌的菌株似乎更值得青睐。
可能是因为乳杆菌的品种比较多，所以我们目前做的相关研究比较多，在乳杆菌里头有一个叫罗伊氏乳杆菌，这是一株比较知名的菌种。我们广泛阅读了相关的文献，并且做了一个Meta分析，相关论文在2021年发表于Medicine in Microecology上面。
该分析发现，罗伊氏乳杆菌对总体的根除率影响并不大，它是有一些提升，但是并没有达到统计学的差异。如果与三联疗法联用，对于成人组的根除率是有所提升的，这有7天的三联疗法的提升，还有成人组的，是有所提升。
还有就是说对于欧洲人群，它能够提高根除率，或许因为这个菌株更多地在欧洲使用，而对非洲、亚洲人群等其他人群没有看到差异。
而罗伊氏乳杆菌能够降低Hp根除的总体不良事件，这个是比较明显的。我们看到罗伊氏乳杆菌组的总体不良事件都没有过中线，几乎所有的研究都展示了它能够降低腹泻、上腹痛和便秘的发生，对腹泻的改善就特别明显。
我们也是做了一个灭活罗伊氏乳杆菌辅助根除幽门螺杆菌的治疗，在去年发表于Helicobacter。我们发现加了罗伊氏乳杆菌之后，它并没有明显提升根除率，但是Per-protocol（遵循试验）的根除率达到86%，还是一个比较高的根除率。
灭活的罗伊氏乳杆菌也能够明显地降低Hp根除副作用的发生，尤其是腹泻的发生。
益生菌在什么时候使用？在这样的一个Meta分析里头谈到，益生菌的时机应该在根除方案之前或者之后，而不能够与根除方案同时使用，这样它才是有效的。
2019年的Meta分析认为，根除前和根除中联合使用效果更好，也是选择含乳杆菌的多菌株菌更好，它明显地降低副作用，这个结果几乎是很一致的。
如果综合结果的话，根除前使用益生菌似乎是一个更好的选择。
我们为了新一版的指南和共识——国内的第六次的共识，我们自己又和一些做Meta分析的专家，做了一个益生菌加铋剂四联的Meta分析，来看一下它的结果。
里面分析的益生菌加铋剂四联和铋剂四联的研究，全是RCT的研究。
这个研究就展示了益生菌加上铋剂四联，它是能够提高Hp的根除率的。但是有一部分有效，有一部分没效，并非是所有的都是能够提升。所以这个也值得分析一下，它的统计学意义是达到了。
我们更进一步地想，更理想的状态是益生菌能不能取代铋剂四联，因此也做了一个全部都是RCT研究的Meta分析，我们看看它的结果。
该研究中只包含两项RCT研究，总共只有100多例，它的样本量比较小。我们看到一个研究是支持的，一个研究是反对的，也就是说益生菌加上铋剂三联和铋剂四联，它是等效的。
从积极的方面讲，它其实是有可能代替铋剂的。从消极的方面讲，它并没有得到更好的结果。因为研究数量太少，所以我们还是要期待更多的研究证实。
小结
最后，我将今天的分享跟大家做一个小结：
幽门螺杆菌感染降低了胃微生物群的多样性和组成，根除幽门螺杆菌是有助于正常的胃微生物群的恢复的。
根除幽门螺杆菌对肠道菌群的多样性和组成的影响是比较剧烈的，那么它的远期的影响可能较小。
益生菌可以显著地降低Hp根除治疗引起的胃肠道不良反应。
益生菌也是可能提高幽门螺杆菌根除率的，现有的证据只能显示，使用含乳杆菌的菌株、治疗前使用7~14天可能会更好。
我今天的分享就到这里，谢谢大家！