听菌说 | 艰难梭菌：一览致病机制和最新疗法

这是《肠道产业》第 1001 篇文章

编者按

微生物与人体之间存在着复杂的关联，一些微生物入侵人体可能会导致严重的疾病，而另一些微生物则可能在默默守护着人体健康。

艰难梭菌是一种革兰氏阳性菌，其引发的感染已经在全球范围内造成重大的健康和经济负担。今天，我们特别关注艰难梭菌，介绍其致病机制及正在研发的最新治疗手段。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

艰难梭菌

艰难梭菌（Clostridioides difficile）又称难辨棱状芽孢杆菌，是一种可形成孢子的厌氧性梭菌属细菌。该细菌是一种肠道病原体，会引发严重腹泻，甚至可导致死亡。

艰难梭菌感染（CDI）是美国最常见的医疗相关感染。2011 年，艰难梭菌大约感染了 50 万人，导致约 2.9 万人死亡，医疗支出增加 48 亿美元。

这种病原体可形成具有高度传染性和耐受力的孢子，并通过粪口途径传播。当接触到肠道中的初级胆汁酸后，艰难梭菌会滋生。在没有正常微生物群定植抵抗的情况下，该病原体会定植于结肠并产生毒素。这些毒素会抑制宿主细胞的肌动蛋白聚合，导致细胞死亡。随后，艰难梭菌细胞可以在肠道内孢子化，并通过腹泻排出体外。

通过培养发现，营养贫瘠会诱发艰难梭菌在分裂静止期生成孢子，但孢子生成的肠道诱因仍不清楚。

关键信息

1. 艰难梭菌于 1935 年首次被报道，但直到 1978 年才发现其与抗生素相关腹泻和假膜性结肠炎有关。

2. 艰难梭菌有一个大约 4.3Mb 的环状染色体。

3. 艰难梭菌的孢子对热、氧和乙醇类消毒剂具有抗性，但可被 1:10 稀释的次氯酸钠（漂白剂）杀死。

4. CDI 可用的动物模型包括仓鼠、小鼠、幼兔、小猪、草原土拨鼠、小马驹、鹌鹑，以及大鼠。

5. 艰难梭菌毒素的作用已在大鼠、小鼠、仓鼠、兔、豚鼠、小恒河猴和斑马鱼胚胎中被表征。

6. 艰难梭菌产生的两种主要毒素是 TcdA 和 Tcd，它们是可抑制 Rho、Rac 和 Cdc42 的葡糖基转移酶。在核糖核酸分型编号为 027 的菌株中发现了第三种毒素 Cdt。

疾病危害

1. 老年人、医疗机构人员以及接受过抗生素治疗的人最容易患 CDI。

2. 最可能导致 CDI 的抗生素包括克林霉素、氟喹诺酮、头孢菌素，以及单环内酰胺类和碳青霉烯类药物。抗生素数量越多、累积剂量越高、暴露时间越长，CDI 风险越大。

3. 据估计，在初次感染的前 30 天内，CDI 的复发率为 13.5%，死亡率为 1.3%。

最新进展

CDI 通常采用抗生素治疗，然而多达 20% 的 CDI 患者会再次患病。近年来，CDI 已经成为活菌制剂的一个重要治疗目标，目前已有多家企业进入了 2/3 期阶段。

1. 2022 年，辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）在 2022 年美国消化疾病周上公布了治疗复发性 CDI（rCDI）的候选药物RBX2660的3期临床阳性结果，目前该公司已经提交了 RBX2660 的生物制品许可申请（BLA）；

2. 2021 年，Seres Therapeutics 公司预防 rCDI 的候选药物 SER-109 的 3 期临床试验获得阳性结果，并于2022年6月7日公布了 SER-109 补充试验ECOSPOR IV的阳性结果。目前，该公司已经开始向FDA滚动提交BLA 申请，预计于2022年年中完成提交；

3. 2021 年，Finch Therapeutics 公司预防 rCDI 的候选药物 CP101 的 2 期临床试验获得阳性结果，并正在开展该药物的 3 期临床试验；

4. 2021年，Vedanta Bioscience 预防 rCDI 的候选药物 VE303 的 2 期临床试验获得阳性结果，预计将于 2022 年进行 3 期试验；

5. 2022 年，Destiny Pharma 预防 rCDI 的候选药物 NTCD-M3 的 2 期临床试验获得阳性结果，正在准备3期临床试验。

参考文献：

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.09.004

作者 | Brindar K. Sandhu和Shonna M. McBride

编译 | wx

审校 | 617

编辑 | 豫小鱼

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