“漏”进血液的菌群内毒素如何损伤心血管？49分综述详解 | 热心肠日报
今天是第2240期日报。
Nature Reviews：肠源性低度内毒素血症与心血管疾病（综述）
Nature Reviews Cardiology[IF:49.421]
① 肠道菌群失调可增加肠道通透性，促进脂多糖（LPS）易位，引起低度内毒素血症（LGETM）；② LGETM诱导动脉壁炎症，进而促进动脉粥样硬化（AS）发生发展；③ LPS通过激活TLR4信号，促使白细胞、血小板和内皮细胞等多种细胞转化为促凝表型，以促进血栓形成；④ LGETM与患心血管疾病或风险人群的心血管事件相关，也与代谢疾病和肝损伤等相关；⑤ 多种饮食和药物干预可改善肠道通透性和LGETM，或是对抗炎症相关AS血栓形成及相关疾病的潜在手段。
Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease
07-15, doi: 10.1038/s41569-022-00737-2
【主编评语】脂多糖（LPS）是肠道中的革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，在肠屏障功能受损时可以转移到血液中，引起无明显症状的低度内毒素血症。Nature Reviews Cardiology最新发表的这篇综述，阐述了菌群失调和肠道通透性增加相关的LPS移位及其促进低度内毒素血症的机制，讨论了低度内毒素血症在动脉粥样硬化和心血管疾病中的推动作用，并总结了改善肠道通透性和消除低度内毒素血症的潜在治疗策略。文章干货不少，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）
国内团队：小檗碱如何改善动脉粥样硬化？新的菌群机制被揭示
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:38.104]
① 在动脉粥样硬化（AS）仓鼠模型中，口服小檗碱（BBR）以肠道菌群依赖的方式降低血浆和粪便的三甲胺（TMA）和氧化三甲胺（TMAO）含量，改善血脂，缓解动脉病变；② BBR的菌群代谢物二氢小檗碱（dhBBR）可抑制菌群中CutC和FMO的酶活，从而减少胆碱→TMA→TMAO转化；③ 其作用机制类似维生素：dhBBR（BBR还原态）向CutC和FMO辅酶FAD传递氢，而后自身氧化变回BBR；④ 21例AS患者经BBR治疗4个月后，血浆和粪便的TMA和TMAO降低，动脉斑块评分改善。
Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota
07-07, doi: 10.1038/s41392-022-01027-6
【主编评语】氧化三甲胺（TMAO）是一种肠道菌群衍生代谢产物，可促动脉粥样硬化。肠道菌群通过细菌酶CutC将胆碱转化为三甲胺（TMA），而后TMA在宿主肝脏中被黄素单加氧酶3（FMO3）转化为TMAO。中国医学科学院北京协和医学院蒋建东和王琰与团队，近期在Signal Transduction and Targeted Therapy发表研究，发现肠道菌群中也存在编码FMO的肠菌，并通过胆碱-TMA-TMAO途径生成TMAO，而口服小檗碱可通过类似维生素的作用机制，抑制菌群的CutC和FMO活性，减少菌群的TMAO生成，从而改善动物模型和患者的动脉粥样硬化。该研究揭示了小檗碱改善心血管健康的一种新的肠道菌群相关机制，表明小檗碱是治疗动脉粥样硬化的潜在药物。（@mildbreeze）
Nature子刊：晒太阳促进觅食，男女有别？！
Nature Metabolism[IF:19.865]
① 全年近3000人的流行病学调查发现与女性不同，男性能量摄入随季节变化，日晒最强时最高；② 紫外线（UVB）暴露增加雄性小鼠（而非雌性）觅食行为、食物摄入，血浆饥饿素含量提升；③ 并导致雄性小鼠皮下脂肪细胞p53被激活，促进饥饿素转录，增强觅食行为；④ 而雌性小鼠皮下脂肪中雌激素及其受体水平高，其信号可干扰p53依赖的饥饿素表达，阻断UVB诱导的觅食；⑤ 同样， UVB暴露的男性受试者（而非女性）血浆饥饿素含量升高，食欲增强。
Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males
07-11, doi: 10.1038/s42255-022-00587-9
【主编评语】性别二态性是造成男性、女性对环境影响，自身反应，行为等不同的原因。日晒对人体健康的影响是否呈性别差异尚未可知。Nature Metabolism最新发表的文章探讨了紫外线暴露对机体觅食行为的影响，并揭示了围绕饥饿素（Ghrelin）表达、调节的分子机制。（@好雨）
Nature子刊：人类肠道菌群参考基因组图谱的扩展揭示了数百种未知的物种
Nature Communications[IF:17.694]
① 将5万多个宏基因组样本中新组装的MAGs与现有人类肠道菌群基因组结合，构建了含241118个基因组集合（WIS数据集）；② WIS包含3594个物种，归属于628个科、2365属，新发现310个物种，19个属；③ 与现有的两个人类肠道基因组集合相比，WIS相较UHGG和UNITN有更高的基因组质量、比对率、更多的基因组编码区和低丰度物种；④ WIS中部分新物种在超过15%的样本中存在，还可作为不同队列的差异标志物；⑤ 相比已知物种，新物种对抗生素潜在耐药性更低。
An expanded reference map of the human gut microbiome reveals hundreds of previously unknown species
07-05, doi: 10.1038/s41467-022-31502-1
【主编评语】随着测序技术和生物信息学发展，研究人员可从宏基因组样本不断组装恢复肠道菌群基因组，构建了多项人类肠道菌群基因组参考数据集。近日，研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过将5万多个宏基因组样本中新组装的MAGs与现有人类肠道菌群基因组结合，构建了含24万多个基因组的数据集（WIS数据集），揭示了数百种未知的物种。该数据集比目前UHGG和UNITN两大数据集的基因组质量更高、低丰度物种更丰富。总之，WIS数据集进一步扩大了人类肠道菌群参考基因组图谱，值得相关人员测试比对。（@九卿臣）
国内团队：基于16S菌群数据寻找自闭症标志物
Microbiology spectrum[IF:9.043]
① 重新分析10项研究（含1019个样本）的16S rRNA测序数据，发现自闭症患者（ASD）与对照组的肠道菌群Alpha多样性无显著差异；② ASD与对照组菌群结构有显著差异，不同研究、测序平台及测序区段均会干扰组间差异；③ 由于样本选择和测序技术差异，ASD和对照组间菌属差异不明显，基于样本分离地、测序平台及测序区段进一步分组，可鉴定出两组间的差异菌属；④ 共鉴定出12个属构建模型可区分ASD和对照组，训练集和验证集的AUC分别为0.757和0.761。
Leveraging Existing 16SrRNA Microbial Data to Define a Composite Biomarker for Autism Spectrum Disorder
06-28, doi: 10.1128/spectrum.00331-22
【主编评语】自闭症谱系障碍 (ASD) 是一类神经发育障碍疾病，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。多项研究已经发现ASD和肠道菌群密切相关，但有关患者的肠道菌群标志物的鉴定也存在较大争议。近日，山东大学刘丙强、华中科技大学熊枝繁及团队在Microbiology spectrum发表最新研究，重新分析了10项研究（含1019个样本）的16S rRNA测序数据，不同研究、测序技术及测序区段都会干扰ASD和健康对照组间的物种组成。此外，通过进一步区分不同干扰因素，基于12个菌属构建了机器学习模型用于区分ASD和对照组，预测性能较好。总之，该研究为未来利用菌群标记物预防和治疗ASD的提供了新依据。（@九卿臣）
国内团队：糖尿病肾病患者肠道菌群特点
Frontiers in Immunology[IF:8.786]
① 纳入16项研究，共涉及578名糖尿病肾病（DKD）患者和444名健康对照（HC）者；② 与HC比，DKD患者肠道细菌丰度显著降低，多样性指数有所下降，且β多样性显著改变；③ DKD患者肠道的变形菌门、放线菌门、拟杆菌门，红蝽菌科、肠杆菌科、韦荣氏菌科，肠球菌属、柠檬酸细菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏属等增加，厚壁菌门、毛螺菌科、罗氏菌属、普氏菌属、双歧杆菌属等下降；④ 上述菌群可能是DKD治疗的潜在靶标。
The Specific Alteration of Gut Microbiota in Diabetic Kidney Diseases—A Systematic Review and Meta-Analysis
06-17, doi: 10.3389/fimmu.2022.908219
【主编评语】第四军医大学西京医院孙世仁团队研究成果。多项研究表明，肠道菌群紊乱与糖尿病肾病（DKD）有关。但是DKD相关关键菌群尚不清楚。本文纳入16项研究，涉及近600名DKD患者，与健康人群相比，DKD患者的肠道菌群丰度降低，菌群组成也发生显著变化。其中，Escherichia, Citrobacter和 Klebsiella的增加，以及Roseburia的减少在DKD中最明显。（@Bingbing）
帕金森病患者的口腔和肠道菌群
NPJ Parkinson's disease[IF:9.304]
① 纳入91例帕金森病（PD）和85例健康人，PD患者的口腔和肠道菌群组成与健康组有显著差异；② PD患者口腔中乳杆菌属富集，与肠道的柠檬酸杆菌属、克雷伯氏菌属等机会致病菌正相关，与肠道共生菌（粪杆菌属）负相关；③ 相比对照组，PD患者菌群的谷氨酸和精氨酸合成基因下调，抗微生物抗性基因上调；④ 基于全基因组鸟枪测序标记物构建的模型，区分PD和健康人效果最好，且宏基因组测序比16s rRNA测序得到的分类标记，在区分PD上更有效。
Oral and gut dysbiosis leads to functional alterations in Parkinson’s disease
07-07, doi: 10.1038/s41531-022-00351-6
【主编评语】帕金森病（PD）是常见的中老年神经退行性疾病，主要表现出记忆衰退、肌肉僵直、震颤、无法保持平衡等症状。虽然先前研究已经确定了PD患者独特的肠道菌群组成，但关于PD患者口腔和肠道菌群的功能变化报道有限。近日，韩国研究人员在NPJ Parkinson's disease发表最新研究，发现PD患者口腔中乳酸杆菌和多种肠道机会致病菌显著正相关，和肠道共生菌显著负相关，且患者菌群的谷氨酸和精氨酸合成基因下调。此外，研究人员发现基于全基因组鸟枪测序标记物构建的模型，区分PD和健康人效果最好，其次是基于宏基因组测序的功能途径和物种组成分类器。总之，该研究确定了口腔和肠道菌群之间的独特联系，这可能会导致PD患者相关菌群的功能发生改变。（@九卿臣）
肠道菌群驱动肠上皮细胞的反应
Gut Microbes[IF:9.434]
① 利用类器官衍生的Transwell模型，将UC患者、健康人的肠上皮细胞和肠道菌群交叉培养，评估肠道菌群对肠上皮细胞的影响；② UC患者和健康人的肠上皮细胞经菌群暴露后，其转录组无显著差异；③ UC患者菌群，而非健康人菌群，处理UC患者和健康人的上皮细胞后，导致其细胞屏障完整性均显著下降；④ 相比健康人菌群，UC患者菌群处理炎症上皮细胞后，会导致其应激途径如EGR1、MAPK、JAK/STAT通路、AP-1家族以及FOSL的转录激活更强。
Microbiota, not host origin drives ex vivo intestinal epithelial responses
06-26, doi: 10.1080/19490976.2022.2089003
【主编评语】菌群失调是引起炎症性肠病 (IBD) 的原因之一，但菌群失调对肠上皮细胞的影响未知。近日发表在 Gut Microbes的文章利用类器官衍生的Transwell模型，将UC患者/健康人肠上皮细胞和肠道菌群交叉培养，证明影响肠上皮细胞反应的是菌群而非细胞来源。因此，维持肠道菌群稳定对于肠上皮细胞功能至关重要。（@圆圈儿）
肠细胞的新型细胞死亡机制——Erebosis
PLoS Biology[IF:9.593]
① 在果蝇中发现一类新型的血管紧张素转换酶（Ance）阳性肠细胞，形态呈扁平并靠近基底层，其核直径大于邻近细胞；② Ance阳性细胞会逐渐失去细胞骨架、细胞粘附、细胞器以及荧光信号，这一过程称为Erebosis；③ Erebotic细胞不具有凋亡、坏死和自噬性细胞死亡等特征，但表达通用细胞死亡标记TUNEL；④ Ance突变与异常积累不影响肠细胞的Erebosis和更新；⑤ 抑制细胞凋亡既不影响肠道细胞更新，也不影响肠细胞再生。
Erebosis, a new cell death mechanism during homeostatic turnover of gut enterocytes
04-25, doi: 10.1371/journal.pbio.3001586
【主编评语】肠细胞通过不断周转，维持肠道组织更新与稳态。老化或受损的细胞通常被认为是通过细胞凋亡的方式死亡，然而，最近发表在PLoS Biology的文章，在成年果蝇的肠道细胞中发现了一种全新的细胞死亡方式——Erebosis，经历Erebosis的细胞会失去细胞骨架、细胞粘附、细胞器和荧光蛋白，并积累血管紧张素转换酶 (Ance)，但不具有凋亡、坏死和自噬性细胞死亡等特征；而且肠道干细胞和相对年轻的肠上皮细胞位于Erebotic细胞的下方或附近。因此，肠细胞通过新型细胞死亡机制Erebosis，介导肠道组织稳态。（@圆圈儿）
感谢本期日报的创作者：赵静，芥末，青城昊，XLyasby，WK红叶，阿当，苗钟化，MD
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