菌群“坏”代谢物增强肿瘤免疫治疗？Science子刊再发新证 | 热心肠日报

今天是第2294期日报。

Science子刊：肠道菌群相关代谢物TMAO可驱动胰腺癌的免疫激活

Science Immunology[IF:30.63]

① 肠道菌群衍生代谢物TMAO可增强对PDAC的抗肿瘤免疫；② 腹腔内或补充膳食胆碱以向PDAC模型小鼠递送TMAO，或静脉输注经TMAO刺激的巨噬细胞，能减少肿瘤生长；③ TMAO增强I型干扰素途径，诱导免疫刺激性肿瘤相关巨噬细胞表型、激活肿瘤微环境的效应T细胞；④ TMAO联合免疫检查点阻断疗法能显著降低PDAC小鼠的肿瘤负荷，改善生存率；⑤ 含CutC（产生TMAO前体的酶）的细菌水平与PDAC患者的长期生存和黑色素瘤患者对anti-PD1反应改善相关。

The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer
09-09, doi: 10.1126/sciimmunol.abn0704

【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）对治疗的响应较差，包括免疫检查点阻断疗法。Science Immunology发表的最新研究发现，肠道菌群相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）可以驱动PDAC的免疫激活，增强PDAC对免疫检查点阻断治疗的响应。无独有偶，半年前复旦大学团队在Cell Metabolism发表的研究也显示，TMAO能增强对三阴性乳腺癌小鼠的免疫治疗效果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1038796282）。TMAO未来在肿瘤免疫治疗中的应用值得关注。（@章台柳）

Lancet子刊：胰腺良性囊肿发展为胰腺癌的免疫景观和微生物群（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）免疫微环境在恶性进展中演化，随着良性囊肿发展为癌，细胞毒性免疫反应显著转变，伴随着炎症反应；② 针对细胞毒性T细胞疗法可能是低风险IPMNs的有效策略，而靶向相关免疫细胞的治疗手段有助于减少恶性进展；③ 随着发育不良数量增加，肿瘤微环境中促炎因子和囊液细胞浓度增加，提示发生T细胞免疫反应；④ 对IPMNs免疫反应进行评估和表征有利于早期诊断，未来需深入探究浸润前病变的肿瘤免疫微环境。

The tumour immune microenvironment and microbiome of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms
08-31, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00235-7

【主编评语】胰腺癌是发生在胰腺部位的死亡率极高的恶性肿瘤，以胰腺假性囊肿最为常见，但部分胰腺囊肿有时会发展成胰腺癌。其中，胰腺导管内乳头状黏液肿瘤（IPMNs）是一种较少见的肿瘤，临床表现为上腹部疼痛、乏力。近日，旧金山加利福尼亚大学研究人员在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表最新综述，系统的概述了胰腺囊肿从良性囊肿到胰腺癌发展过程中的全面免疫景观和微生物群，为免疫治疗抑制肿瘤进展或治疗侵袭性疾病提供靶点，值得关注。（@九卿臣）

肠道菌群，肿瘤免疫疗法的双刃剑？（综述）

Trends in Cancer[IF:19.161]

① 免疫检查点阻断（ICB）已成为多种癌症的一线治疗手段，但仍对大多数结直肠癌患者效果不佳，且易引发免疫相关不良事件；② 肠道菌群组成、特定类群丰度变化、微生物来源代谢物通过免疫细胞影响ICB的治疗效果与毒性，但机制尚需进一步探究；③ 膳食益生菌补充、抗生素处理等操纵菌群的手段是否对ICB治疗有益，尚不完全明确；④ 结合粪菌移植、粪便微生物测序等方法的研究或将有助于更好地理解菌群与免疫系统的互作，以帮助更好地开展ICB治疗。

Gut microbiota – a double-edged sword in cancer immunotherapy
09-08, doi: 10.1016/j.trecan.2022.08.003

【主编评语】近年来，免疫检查点阻断（ICB）在肿瘤治疗中取得了重要进展，但仅部分患者对治疗有应答，此外，还存在部分应答时间不理想，部分因免疫相关不良反应中断治疗等问题依然制约着相关免疫治疗的效果。多项研究也报道，肠道菌群在免疫治疗中扮演着重要的角色。近日，发表在Trends in Cancer的最新综述，从肠道菌群及其代谢物角度论述了对ICB的治疗效果与毒性，也提出益生菌、抗生素等干预手段的有益效果仍需进一步论证。总的来说，对肿瘤免疫疗法来讲，肠道菌群或是把双刃剑，未来应该合理使用。（@九卿臣）

人体共生微生物群可影响肿瘤发生与治疗效果（观点）

Trends in Microbiology[IF:18.23]

① 肠道微生物可影响肿瘤进展，如某些大肠杆菌和脆弱拟杆菌等通过影响宿主免疫系统或改变宿主免疫微环境促进癌症发生；② 益生元、益生菌、活体生物药、粪菌移植和饮食干预等通过调节肠道菌群影响癌症进展，后三者在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤和转移性肾癌患者中有积极作用；③ 其他部位（如阴道）和肿瘤也存在微生物群，可影响肿瘤的发生和治疗；④ 了解并操控肿瘤微生物组的系统特征，可为改善癌症检测和促进癌症治疗提供机会。

Polymorphic microbes: a new emerging hallmark of cancer
09-01, doi: 10.1016/j.tim.2022.08.004

【主编评语】随着新一代测序技术的出现，我们拥有前所未有的能力来研究肿瘤和宿主基因组以及生物体内存在的大量微生物。研究表明，这些微生物可能赋予某些癌症易感性，也可能影响对治疗的反应。发表在Trends in Microbiology上的一项Forum总结了微生物在肿瘤发生发展中的作用，加深了人们对微生物在癌症中所起的重要作用的理解和认识，有助于改善癌症护理周期的各个阶段。（@EADGBE）

石汉平+孙强+周福祥：代谢亚型或可指导结肠癌是否可用生酮饮食治疗

Advanced Science[IF:17.521]

① 鉴定出与生酮饮食（KD）治疗结肠癌相关的2种代谢分子亚型：糖酵解（糖酵解+/酮解-）和酮解（糖酵解+/酮解+）；② 这2种亚型呈现不同的代谢酶谱和线粒体功能障碍，以及对KD干预的不同反应；③ 在p53突变型肿瘤中，糖酵解亚型在葡萄糖受限下可转化为酮解亚型，上调溶酮分子，导致代谢重编程，从而发生类似酮解亚型的KD治疗抵抗；④ 突变型p53的变构激活剂能有效阻断分子表达重连接和代谢重编程，协同KD，抑制肿瘤生长。

Metabolism-Based Molecular Subtyping Endows Effective Ketogenic Therapy in p53-Mutant Colon Cancer
08-28, doi: 10.1002/advs.202201992

【主编评语】尽管靶向癌症代谢是一种有前景的治疗策略，但临床成功取决于准确的分子和代谢亚型。首都医科大学附属北京世纪坛医院的石汉平、中国医学科学院的孙强和武汉大学中南医院的周福祥作为共同通讯作者在Advanced Science上发表文章，报道了与生酮饮食治疗结肠癌相关的两种代谢亚型，发现代谢亚型能够指导结直肠是否能接受KD治疗，揭示出突变型p53和KD治疗协同抑制肿瘤生长。（@章台柳）

利用ctDNA监测anti-EGFR的耐药情况

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 纳入169例难治性转移性结直肠癌患者，接受或不接受anti-EGFR治疗，监测其组织的基因表达和ctDNA变化；② ctDNA显示，anti-EGFR治疗后12个基因的突变频率增加，获得性突变表现为多个同时发生亚克隆改变且多数随时间推移而衰减；③ 29个基因的拷贝显著增加，包括EGFR 、BRA等，拷贝增加表现稳定，8周后也没有衰减；④ 在66名既往接受过抗EGFR治疗患者中21%出现多克隆耐药，未接受过治疗仅5%；⑤ anti-EGFR增加肿瘤突变负荷（TMB）。

Circulating Tumor DNA Identifies Diverse Landscape of Acquired Resistance to Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Therapy in Metastatic Colorectal Cancer
08-25, doi: 10.1200/JCO.22.00364

【主编评语】抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体是转移性结直肠癌的有效治疗方法。Journal of Clinical Oncology近期发表的文章，通过监测难治性转移性结直肠癌患者接受/不接受anti-EGFR治疗前后的组织基因表达和ctDNA变化，鉴定出与抗EGFR治疗相关的多个新的突变、复制增益和融合，这些往往在同一患者中同时发生。（@章台柳）

Lancet子刊：在接受手术切除的结直肠癌肝转移患者中，无复发生存期并非充分的替代终点

The Lancet Oncology[IF:54.433]

① 纳入2983名接受手术切除的结直肠癌肝转移患者，中位随访8.4年期间，67%复发，56%死亡；② 中位无复发生存期为1.3年，中位总生存期为5.2年，85%的死亡发生在复发之后，复发到死亡的中位时间为2.0年；③ 无复发生存期与总生存期之间的关联低到中等（相关系数在0.30-0.56之间）；④ 纳入6项3期临床试验（共1185名接受手术切除的结直肠癌肝转移患者）进行荟萃分析，无复发生存期与总生存期之间无显著关联。

Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis
09-01, doi: 10.1016/S1470-2045(22)00506-X

【主编评语】The Lancet Oncology上发表的一项回顾性队列研究与荟萃分析：回顾性队列研究结果显示，在近3000名接受手术切除的结直肠癌肝转移患者中，无复发生存期与总生存期之间仅有低到中等的关联；荟萃分析结果显示，在1185名接受手术切除的结直肠癌肝转移患者中，无复发生存期与总生存期之间无显著关联。（@aluba）

国内团队Cell子刊：肿瘤浸润的活化B细胞可以抑制大肠癌肝转移

Cell Reports[IF:9.995]

① 对结直肠癌无肝转移组（CRC）和肝转移组（CRC-LM）的左、右侧肿瘤进行单细胞测序；② 相比CRC，CRC-LM原发肿瘤中活化B细胞显著减少，且与患者不良预后相关；③ CRC-LM组左右两侧肿瘤中的B细胞具有不同分化过程，但都有Wnt信号通路参与；④ 由活化B细胞分化来的一个浆细胞亚群（无法形成功能性IgG）与CRC-LM高度相关；⑤ 外源注射活化B细胞可抑制CRC小鼠肝转移；⑥ 抑制肿瘤Wnt和TGF-β通路可通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞迁移，增强抗肿瘤能力。

Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers
08-30, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111295

【主编评语】肝转移是影响结直肠癌（CRC）预后最重要的原因之一，其发生率和死亡率均较高。结直肠癌肝转移（CRC-LM）的治疗已成为世界医学难题，亟待突破。由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能等不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性。近年来研究显示肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。然而，目前对于CRC-LM，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。其次，哪些重要免疫细胞影响了CRC-LM，并且导致左半、右半结肠癌的异质性以及患者预后差异，目前仍不明确。来自复旦大学基础医学院的朱棣团队联合复旦大学附属中山医院的许剑民团队，在Cell Reports发表一项研究，揭示了B细胞在结直肠癌肝转移中的重要作用，为结直肠癌肝转移的治疗提供了新策略。（@EADGBE）

国内团队Nature子刊：大肠癌的新治疗策略

Nature Communications[IF:17.694]

① 造血表达的同源框（HHEX）通过不同结构域分别与YAP和TEAD4互作，稳定YAP-TEAD4复合物并增强其转录活性，从而促进YAP介导的结直肠癌（CRC）发生；② 体内外实验证明，过表达HHEX促进CRC细胞增殖和肿瘤生长，敲除HHEX可减缓结肠炎相关CRC的进展；③ 酪蛋白激酶2（CK2）磷酸化HHEX并增强其与TEAD4的互作，CK2抑制剂和YAP-TEAD抑制剂协同抑制CRC生长；④ CRC患者肿瘤中HHEX表达增加，且高表达与YAP-TEAD4过度激活及CRC不良预后相关。

CK2-induced cooperation of HHEX with the YAP-TEAD4 complex promotes colorectal tumorigenesis
08-25, doi: 10.1038/s41467-022-32674-6

【主编评语】在结直肠癌等多种肿瘤中，Hippo通路的失调会导致YAP-TEAD4转录复合物的过度激活。上海交通大学医学院附属新华医院的刘辰莹、杜鹏和复旦大学的周兆才与团队在Nature Communications发表文章，发现HHEX是YAP/TEAD转录复合物的正向调节因子，促进结直肠癌的发生，或为靶向YAP/TEAD提供了新的治疗策略。（@章台柳）

国内团队Nature子刊：CT影像组学可预测胃癌患者的预后和对免疫治疗的应答

Nature Communications[IF:17.694]

① 在2272名胃癌患者组成的发现队列及验证队列中，基于CT影像提取强度、形状、二级或更高级纹理等特征，开发影像组学评分（RS）；② 利用RS预测TIME中的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）的AUC可达0.795-0.861，而低NLR组患者的预后优于高NLR组患者；③ 低、中、高RS组患者的无病生存期及总生存期逐渐降低；④ 在2个接受PD-1单抗治疗的胃癌患者队列中，低RS组患者的客观应答率均显著高于高RS组患者（60.9% vs. 8.1%，42.9% vs. 14.3%）。

Noninvasive imaging of the tumor immune microenvironment correlates with response to immunotherapy in gastric cancer
08-30, doi: 10.1038/s41467-022-32816-w

【主编评语】肿瘤免疫微环境（TIME）与患者的预后及对免疫治疗的应答相关。南方医科大学南方医院的李国新和许乙凯、中山大学肿瘤防治中心的王玮与广东省中医院的王伟作为共同通讯作者在Nature Communications上发表的一项最新研究结果，开发了一种非侵入性的、基于CT的影像组学评分，可准确预测胃癌患者的预后及其对PD-1单抗治疗的应答情况。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：章台柳，九卿臣，芥末，MD，Zzz，Akkk，aluba

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