今日Cell：超复杂合成菌群，为肠道菌群研究再添新利器 | 热心肠日报

今天是第2289期日报。

Cell：复杂且明确的合成人类肠道菌群模型

Cell[IF:66.85]

① 在体外构建一个组成明确、复杂、稳定且可重复的合成菌群hCom1，包含人肠道菌群中常见的104种细菌，并对hCom1中的菌株-氨基酸互作及其对群落组成的影响进行了系统性分析；② 给定植hCom1的小鼠再次定植人粪便菌群（粪便挑战）以填补hCom1中未被占据的生态位，最终获得含119种肠菌的群落hCom2；③ 定植hCom2的小鼠在粪便挑战时有更强的群落稳定性，对致病性大肠杆菌的定植抵抗也更强；④ 定植hCom2或人类粪便菌群的小鼠具有相似的表型（细菌密度、免疫细胞谱、菌群代谢物），表明hCom2或能作为模型系统用于肠道菌群研究。

Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome
09-06, doi: 10.1016/j.cell.2022.08.003

【主编评语】在小鼠中建立人类肠道微生物组模型有助于探究宿主-微生物相互作用。然而，目前的模型群落仍有较大缺陷：或是种类组成明确但结构相对简单，或是结构相对复杂但种类组成不明确，这极大的限制了人肠道微生物群模型的应用。Cell最新发表了斯坦福大学Michael Fischbach和Kerwyn Huang团队的研究论文，成功构建了一个人肠道微生物来源的、物种组成明确、结构复杂的群落hCom2。hCom2能反应人肠道微生物组的大部分生物学特性，并且该群落组成稳定，对病原体定植有很强的抵抗力，该模型或有助于对影响宿主健康的基因、微生物种类进行机制研究。未来需进一步完善该群落，包括增加细菌菌株以占据空的生态位，以及古细菌、真菌和病毒等肠道中的其它重要物种。（@NL）

祁斌团队Cell子刊：大肠杆菌激活宿主食物消化系统新机制

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 通过在秀丽隐杆线虫中建立食物消化系统，发现肠道细菌外膜蛋白（OMP）和神经免疫通路相互作用调控宿主食物消化；② 大肠杆菌OmpF/A通过激活神经肽NLP-12，作用于受体CCKR以激活食物消化；③ NLP-12是哺乳动物胆囊收缩素的同源物并可刺激多巴胺，缺失多巴胺受体或添加多巴胺拮抗剂可抑制OMP介导的消化；④ 多巴胺和NLP-12-CCKR-1通过抑制先天免疫PMK-1/p38，进而激活食物消化系统。

Gut commensal E. coli outer membrane proteins activate the host food digestive system through neural-immune communication
08-19, doi: 10.1016/j.chom.2022.08.004

【主编评语】肠道菌群在调控食物消化方面可能具有关键作用，然而肠道微生物如何激活食物消化，其机制尚不清楚。近日，云南大学祁斌团队在Cell Host and Microbe发表文章，通过建立线虫食物消化研究体系，揭示大肠杆菌膜蛋白OmpA/F通过多巴胺和NLP-12-CCKR-1抑制先天免疫p38/MK-1通路，从而激活动物食物消化系统。这项研究揭示细菌OMP在调节动物营养吸收以及先天免疫中的关键作用。（@圆圈儿）

Science子刊：肠道菌群失调与实质器官移植后的死亡率增加相关

Science Translational Medicine[IF:19.319]

① 收集415名肝移植患者及672名肾移植患者的1370份粪便样本，同时纳入1183名年龄、性别及BMI相匹配的对照；② 肝移植患者及肾移植患者均表现出肠道菌群失调，包括较低的菌群多样性、不健康菌种的丰度增加、重要代谢通路的丰度降低、抗生素耐药基因及毒力因子的增加；③ 上述变化可持续至器官移植后20年，使用免疫抑制剂与肠道菌群失调相关；④ 肠道菌群失调的程度与器官移植后的死亡率增加相关。

Gut microbiome dysbiosis is associated with increased mortality after solid organ transplantation
08-31, doi: 10.1126/scitranslmed.abn7566

【主编评语】越来越多的证据表明，肠道菌群与造血干细胞移植后的生存率相关，但肠道菌群对实质器官移植的影响尚未明确。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究结果，发现肝移植患者及肾移植患者均表现出肠道菌群失调，并与免疫抑制剂的使用相关，同时，器官移植后的死亡率随着肠道菌群失调程度的增加而升高。（@aluba）

Science子刊：调控肠道菌群的胆汁酸代谢，或是保护肠屏障的新思路

Science Advances[IF:14.957]

① 与对照组相比，胆碱缺乏、左旋氨基酸高脂饲料（CDAHFD）喂养的大鼠，其早期盲肠内的结合型胆汁酸（BA）丰度显著降低，胆盐水解酶（BSH）活性显著增加，同时肠道通透性增加；② 机制上，结合型BA（如牛磺酸结合BA等）可通过与非结合型BA形成胶束，保护肠道上皮免受细菌生成的非结合型BA造成的损伤；③ 小分子抑制剂AAA-10通过抑制微生物源BSH，增加盲肠中的结合型BA丰度，从而防止CDAHFD喂养的大鼠发生肠屏障损伤和肝脏炎症。

Inhibition of microbial deconjugation of micellar bile acids protects against intestinal permeability and liver injury
08-26, doi: 10.1126/sciadv.abo2794

【主编评语】宿主-微生物相互作用的改变与肠道通透性的增加以及疾病发病机制有关，然而肠道微生物影响上皮屏障完整性的机制仍不清楚。近日发表在Science Advances上发表的这篇文章，通过研究细菌代谢对上皮屏障完整性的影响，确定了一种与信号无关的物理化学机制——结合型胆汁酸介导的上皮屏障功能保护，并表明可利用微生物对胆汁酸代谢的合理控制以调节肠道屏障的完整性。（@圆圈儿）

Akk菌维持肠道屏障功能的新机制

Gut Microbes[IF:9.434]

① Akk菌培养上清液不依赖于TLRs和NOD1受体，即可激活IEC中的NF-κB信号通路；② Akk菌培养上清液以ALPK1/TIFA/TRAF6依赖性方式，激活IEC中的NF-κB信号通路；③ 源自Akk菌培养上清液的NF-ҡB激活分子，具有ALPK1配体ADP庚糖（ADP-H）的生物学特性；④ ADP-H为多数革兰氏阴性细菌的微生物相关分子模式（MAMP），可提高了肠细胞单层的完整性；⑤ Akk菌培养上清液以TIFA依赖性方式，上调MUC2、BIRC3和TNFAIP3等肠屏障功能相关基因的表达。

Akkermansia muciniphila upregulates genes involved in maintaining the intestinal barrier function via ADP-heptose-dependent activation of the ALPK1/TIFA pathway
08-28, doi: 10.1080/19490976.2022.2110639

【主编评语】下一代益生菌中的“明星”—Akk菌可发挥多种健康益处，其免疫调节作用的分子机制揭示是领域内的热点。Gut Microbes上最新发表的研究表明，Akk菌培养上清液具有ADP庚糖的生物学特性，揭示出Akk菌维持肠道屏障功能的新作用机制。（@RZN）

肝脂肪变性恶化到肝炎中的PIDDosome-SCAP互作机制

Cell Metabolism[IF:31.373]

① NASH膳食诱导肝脏内质网（ER）压力，进而激活IRE1和PIDDosome的亚基 caspase-2，RAIDD，PIDD1以及 INSIG2；② 进而PIDDosome激活 caspase-2和保持IRE1的激活状态；③ 去除PIDDosome或抑制IRE1可以钝化肝炎以及减弱 INSIG2表达；④ 相反，抑制简单脂肪变性，SCAP的去除可扩大IRE1和PIDDosome的激活以及肝脏损伤，这与ER阻断和IRE1的干预有关；⑤ 因此，PIDDosome和SCAP途径拮抗性的调控营养诱导肝脏ER压力，以控制脂肪变性到肝炎的非线性转变。

PIDDosome-SCAP crosstalk controls high-fructose-diet-dependent transition from simple steatosis to steatohepatitis
08-29, doi: 10.1016/j.cmet.2022.08.005

【主编评语】固醇缺失诱导的SCAP-介导SREBP激活，而营养过度和内质网压力通过caspase-2激活SREBP1/2。这两种通路的互作以及膳食对它们的不同影响尚不清楚。本文对此进行探究，研究结果显示，两种途径在肝脂肪变性到肝炎恶化过程中呈拮抗作用。（@Bingbing）

脂肪肝病新旧定义PK：NAFLD和MAFLD对新发心血管病风险的影响有差异吗？

Gut[IF:31.793]

① 研究纳入7项同时使用NAFLD和MAFLD定义的队列研究（近1332万名中年人，随访期间发生20万余例新发CVD事件）；② 两种定义的脂肪性肝病（FLD）均独立于年龄、性别、吸烟或其他传统的CVD危险因素与致死性或非致死性CVD事件风险升高相关；③ 虽然MAFLD比NAFLD识别更多的CVD事件，但通过比较合并随机效应显示两种定义的新发CVD事件风险无显著差异；④ 基线时的BMI或糖尿病百分比对两种定义的的FLD与CVD事件风险之间的关联均无影响。

Comparative effects of non-alcoholic fatty liver disease and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease on risk of incident cardiovascular events: a meta-analysis of about 13 million individuals
08-24, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328224

【主编评语】近年来，有专家建议将非酒精性脂肪肝病（NAFLD）定义为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）。本文纳入1300万人，针对两种对脂肪肝病的定义，探究了两者与新发心血管疾病（CVD）风险的相关性。研究结果显示，两种定义的脂肪性肝病均与CVD有关，但与CVD风险的关联在两者之间无显著差异。（@Bingbing）

Nature 子刊：青壮年时短期服用雷帕霉素，或可通过肠道自噬长期抗衰老

Nature Aging[IF:N/A]

① 在成年果蝇早期，雷帕霉素治疗可延缓衰老，并减轻与年龄相关的肠道衰退，其效果与终生服用相同；② 机制上，肠细胞自噬增加导致肠道中LManV和溶菌酶水平升高，从而介导早期雷帕霉素治疗的持久记忆；③ 成年早期短暂的雷帕霉素治疗可持续激活肠细胞自噬；④ 小鼠中，3个月的雷帕霉素早期治疗可达到长期治疗的类似效果：如溶菌酶分布、肠隐窝中Man2B1的水平、潘氏细胞结构以及肠道屏障功能等，即使停用6个月也有类似效果。

Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy
08-28, doi: 10.1038/s43587-022-00278-w

【主编评语】雷帕霉素可通过抑制TORC1活性并延长模式生物的寿命，然而目前尚不清楚何时以及多久服用雷帕霉素可达到长期治疗相同的效果，从而避免连续给药的不良副作用。近日发表在Nature Aging上的这篇文章，通过对不同年龄段的果蝇进行雷帕霉素处理，发现雌性果蝇和小鼠成年早期，使用雷帕霉素慢性治疗可通过药物的短暂脉冲获得抗衰老作用。因此，这项研究提供了药物干预实现抗衰老的新途径，最大限度地减少药物副作用的同时可最大限度地发挥药效。（@圆圈儿）

袁慧娟团队：绝经后骨质疏松症患者的肠道和阴道菌群变化

Frontiers in Immunology[IF:8.786]

① 纳入132名绝经后妇女，分为骨量正常（对照）组、骨量减少组和骨质疏松（PMO）组，探索不同组间肠道和阴道菌群的差异及关联；② 相较于对照组，PMO组肠道菌群中产丁酸的Collinsella、产短链脂肪酸相关的Romboutsia等显著减少，阴道菌群中炎症相关的链球菌属等显著增多，而可缓解炎症反应的乳杆菌属等显著减少；③ PMO组血清中IL-10水平显著低于对照组和骨量减少组，而TNF-α水平显著高于对照组；④ 关联分析发现，肠道菌群与PMO的关系比阴道菌群更为密切。

Changes in the composition of gut and vaginal microbiota in patients with postmenopausal osteoporosis
08-12, doi: 10.3389/fimmu.2022.930244

【主编评语】绝经后骨质疏松症（PMO）受雌激素代谢和免疫反应的影响，而这些因素又受到菌群和炎症等因素的调节。河南省人民医院袁慧娟团队近期在Frontiers in Immunology发表研究，探索了肠道和阴道菌群与PMO的关联，表明绝经后妇女的骨密度变化与肠道菌群和阴道菌群的变化有关，而肠道菌群与PMO的关联更为紧密，为进一步研究菌群与PMO之间的因果关系和机制提供了方向。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：NL，圆圈儿，aluba，赵静，Mona，Bingbing，Zzz，mildbreeze

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