8月，最值得看的30篇肠道健康文献！ | 热心肠日报

今天是第2283期日报。

Nature Reviews：伴随人一生的菌群演替（必读综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]

① 肠道、口腔、皮肤等部位的微生物群落（细菌、真菌、病毒等）的演替伴随人的一生；② 生命早期，菌群发生原生演替（先锋物种定植→群落快速变化、复杂度增加→达到稳定），受分娩方式、抗生素、喂养方式和饮食等影响；③ 菌群成熟稳定后，抗生素、疾病等扰动可引起群落的次生演替，基石物种在群落恢复过程中有要作用；④ 老年时菌群进入晚期演替阶段，α多样性降低、个体独特性增加；⑤ 菌群还参与死后尸体的腐败和分解，在法医领域具有潜力。

Microbiota succession throughout life from the cradle to the grave
07-29, doi: 10.1038/s41579-022-00768-z

【主编评语】在人的一生中，共生菌群在不断发生变化。Nature Reviews Microbiology近期发表了来自加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight团队的综述，总结了人体不同部位的共生菌群从出生到死亡的三个演替阶段，以及死后的菌群演替变化，并探讨了研究方法和未来研究方向。重磅综述，推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：肠道菌群中的碳水化合物活性酶（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]

① 微生物通过多糖降解酶（CAZymes）降解特定多糖，其基因组含量差异及外界饮食因素影响其在肠道内的丰度；② SusC（转运蛋白）和SusD（聚糖结合蛋白）是多糖利用位点（PUL）的关键，PUL可作为细菌聚糖降解能力的指标；③ 肠道微生物CAZymes通过葡萄糖醛酸化在药物代谢中发挥重要作用，并影响粘膜屏障及参与感染期间逃避宿主免疫反应；④ CAZymes在生产治疗用糖蛋白和人乳低聚糖、聚糖修饰、新酶挖掘以及生产通用O型供体血液方面具有应用潜力。

Carbohydrate-active enzymes (CAZymes) in the gut microbiome
03-28, doi: 10.1038/s41579-022-00712-1

【主编评语】肠道菌群基因组的很大一部分用于碳水化合物的摄取和降解，表明了这类分子的重要性。碳水化合物的功能不仅是作为这些细菌的碳源，也是附着于宿主的一种方式，以及宿主感染的一种屏障。发表在Nature Reviews Microbiology上的这篇综述，重点介绍了碳水化合物活性酶（CAZymes）的多样性、肠道微生物如何利用它们降解碳水化合物、这些CAZymes的不同化学机制，以及这些微生物及其CAZymes在人类健康和疾病中的作用，促进了人们对CAZymes和聚糖基本作用的理解。（@EADGBE）

Nature Reviews：IBD的代谢特性（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 西式饮食中过量的简单碳水化合物、多不饱和脂肪酸和食品添加剂如乳化剂而缺乏膳食纤维可诱发实验性肠道炎症，先天免疫受体和肠道共生菌群参与调节饮食诱导的肠道内、外的代谢性炎症；② 流行病学研究表明，西式饮食会增加炎症性肠病（IBD）的风险；③ IBD患者存在免疫代谢及肠道微生态的紊乱，并可被饮食调节，如全肠内营养的饮食限制可诱导IBD症状缓解；④ 营养试验证实了西式饮食的促炎性质，支持了“饮食诱导的代谢性肠炎”的概念。

The metabolic nature of inflammatory bowel diseases
07-29, doi: 10.1038/s41575-022-00658-y

【主编评语】炎症性肠病（IBD）包含克罗恩病和溃疡性结肠炎，随着饮食和生活方式的改变如西式饮食和久坐的流行，IBD发病率逐渐增加。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表了一篇综述，回顾了IBD肠道炎症的代谢特性的实验和临床证据，并描述了与其他代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病炎症状态的相似之处。（@注册营养师陈彬林）

Nature Reviews：噬菌体和细菌在人体肠道中的互作（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]

① 噬菌体与细菌在群体水平上不再是简单的捕食者与猎物关系，而是互利共存伙伴；② 噬菌体存在促进了肠道细菌基因型和表型多样化，也加速了其自身演化；③ 使用噬菌体裂解可作为对抗竞争者的武器或与后生动物宿主互作的手段，噬菌体也可协助细菌间发生水平基因转移，促进菌落适应性进化；④ 由于噬菌体直接与肠道细胞互作，人体免疫反应和生理特征可能朝着有利于细菌生长、抑制竞争者方向变化；⑤ 从复杂微生物群落角度看，噬菌体作用似乎更重要。

Mutualistic interplay between bacteriophages and bacteria in the human gut
06-30, doi: 10.1038/s41579-022-00755-4

【主编评语】噬菌体依赖细菌进行复制和存活，两者间的互作可能是生物圈中最频繁的生物事件。传统观点认为噬菌体是细菌的捕食者，最近发表在Nature Reviews Microbiology的综述，认为噬菌体与细菌在群体水平上可能不再是简单的捕食者与猎物关系，而是互利共存伙伴，它们会共同进化从中受益。此外，噬菌体还会显著地影响细菌基因型和表型多样化、作为对抗外源细菌入侵的武器、还可协助细菌间发生水平基因转移，促进菌落适应性进化等。总之，该综述促进了人们对噬菌体和细菌关系的重新思考，也为未来利用噬菌体操纵微生物群提供了新思路。（@九卿臣）

Nature Reviews：肠道菌群在多发性硬化中的作用（综述）

Nature Reviews Neurology[IF:44.711]

① 肠道菌群组成影响肠道的5-羟色胺产生，从而影响5-羟色胺介导的系统性免疫功能调节；② 肠道菌群通过与小肠及结肠免疫细胞的复杂互作，调节T细胞（促炎T细胞、Treg及黏膜相关恒定T细胞）及B细胞，从而影响外周及中枢神经系统的免疫应答；③ 临床前模型及患者数据表明，肠道菌群在多发性硬化的发生发展中发挥重要作用；④ 靶向菌群的治疗策略——包括饮食干预、益生菌、短链脂肪酸、粪菌移植等在治疗多发性硬化中有前景，但需进一步验证疗效。

The role of the gut microbiota in multiple sclerosis
08-05, doi: 10.1038/s41582-022-00697-8

【主编评语】Nature Reviews Neurology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群通过调节肠道5-羟色胺的产生，并与肠道免疫细胞（包括T细胞与B细胞）互作，从而调控免疫系统功能，最终影响多发性硬化发生发展的机制；并概述了肠道菌群参与调节多发性硬化发展的小鼠及人体的证据；最后讨论了靶向肠道菌群治疗多发性硬化的策略及前景。（@aluba）

Cell：好菌换坏菌！高脂高糖如何破坏Th17免疫介导的代谢平衡

Cell[IF:66.85]

① 肠道共生菌群诱导的Th17-IL-17控制CD36介导的肠上皮脂质吸收；② 高脂饮食（HFD）诱导的肥胖中Th17特异性缺失，加剧Th1反应和炎症，诱发代谢综合征；③ 高脂减少小肠分节丝状菌SFB，而HFD中的高糖成分造成丹毒丝菌科的Faecalibaculum rodentium增加；④ 悉生小鼠中Faecalibaculum rodentium与SFB在回肠末端黏液中近上皮处竞争生态位；⑤ 而ILC3介导了高糖诱导的Faecalibaculum rodentium增殖；⑥ 删除高糖、复原菌群诱导的Th17可减轻代谢综合征。

Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome
08-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.08.005

【主编评语】Cell重磅上线的文章，研究并阐述了在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖（DIO）、代谢综合征和糖尿病前期情况下，动物肠道菌群、营养与免疫的复杂互作。揭示了以分节丝状菌SFB为代表的肠道共生菌诱导的Th17细胞具有代谢平衡和肠道保护作用。正常情况下脂质的吸收主要发生在空肠，HFD造成更多的脂肪进入回肠末端。此时Th17-IL-17是否能正常发挥功能，抑制CD36介导的上皮细胞脂质吸收就成了关键。文章内含海量数据，在菌群、营养成分和免疫端均有新发现，推荐阅读。（@好雨）

Cell：零卡甜味剂可改变肠道菌群，对血糖造成个体化影响

Cell[IF:66.85]

① 120名健康人完成一项随机对照试验，评估4种非营养性甜味剂（NNS，即糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖）对人体代谢健康和菌群的影响；② 4种NNS都改变了受试者的粪便和口腔菌群（组成和/或功能）以及血液代谢组，糖精和三氯蔗糖可损害葡萄糖耐受，且菌群特征与NNS对血糖反应的影响相关；③ 给无菌小鼠移植对NNS呈“高反应性”或“低反应性”的受试者的肠道菌群，表明NNS诱导的菌群变化能因果性地引起个体化的血糖反应变化。

Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance
08-19, doi: 10.1016/j.cell.2022.07.016

【主编评语】非营养性甜味剂（NNS）是一类无热量（零卡路里）的甜味剂，包括天然的（如甜菊糖）和人工合成的（如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜）。一直以来，人们认为NNS是“惰性”的糖替代品，对人体没有影响；然而，动物研究表明，NNS可能影响肠道菌群和下游的血糖反应。Cell最新发表了来自以色列魏茨曼研究所Eran Elinav和Eran Segal团队的研究，通过人体的随机对照试验结合小鼠实验，揭示了NNS如何引起个体特异性和菌群依赖性的血糖反应变化，提示需要开展更多临床研究来了解NNS对人体健康的长期影响。（@mildbreeze）

Cell：SP140通过抑制巨噬细胞的拓扑异构酶影响克罗恩病

Cell[IF:66.85]

① SP140通过与TOP互作，抑制TOP与异染色质结合，从而维持巨噬细胞的异染色质；② 敲除SP140可增加巨噬细胞异染色质的DNA断裂，TOP抑制剂可恢复SP140敲低导致的巨噬细胞的细胞因子产生及细菌杀伤缺陷；③ 在携带特定SP140突变（rs28445040）的克罗恩病患者中，SP140与TOP的互作缺失，TOP抑制剂可恢复这些患者的PBMC的先天性免疫转录缺陷；④ SP140敲除或敲低可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，TOP抑制剂可缓解SP140敲除（而非野生型）小鼠的结肠炎。

Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases
08-10, doi: 10.1016/j.cell.2022.06.048

【主编评语】SP140是一种含有植物同源结构及溴结构域的表观遗传阅读器，其功能缺失突变与克罗恩病、多发性硬化及慢性淋巴细胞白血病相关。Cell上发表的一项最新研究结果，发现SP140可抑制拓扑异构酶（TOP）的活性，以维持巨噬细胞的异染色质；而缺失SP140可降低巨噬细胞的细胞因子产生及细菌杀伤能力，并恶化小鼠结肠炎，TOP抑制剂可缓解。在克罗恩病患者中，SP140的特定突变导致其与TOP的互作缺失，导致PBMC的先天性免疫转录降低，而TOP抑制剂可恢复。（@aluba）

Cell：用噬菌体组合治疗肠道炎症

Cell[IF:66.85]

① 纳入4个不同国家的IBD队列，发现肺炎克雷伯菌（Kp）在IBD肠道菌群中富集，且与疾病发作、菌群抗性组和可移动基因组特征相关；② 鉴定出与IBD强相关的Kp菌株和进化枝（Kp2），能在小鼠中引发肠道炎症反应；③ 筛选出含5个裂解性噬菌体的噬菌体组合，可通过多种机制有效抑制促IBD的Kp2菌株；④ 在IBD小鼠中，该噬菌体组合能减轻由Kp2菌株引起的肠道炎症；⑤ 在体外肠道模型和人体试验中证明，口服靶向Kp2噬菌体可在人肠道中稳定存留，且安全耐受。

Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation
08-04, doi: 10.1016/j.cell.2022.07.003

【主编评语】炎症性肠病（IBD）与肠道菌群有关，此前研究显示，一些致病共生菌（如AIEC、屎肠球菌、产肠毒素的脆弱拟杆菌和多重耐药的肺炎克雷伯菌（Kp）等）在遗传易感个体中具有促IBD的作用。精准地靶向清除这类致病共生菌，是改善IBD的潜在策略。Cell最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，通过相关性分析和因果性验证，鉴定出一组可促进IBD的Kp菌株，并进一步开发了靶向这些致病Kp菌株的组合噬菌体疗法，分别在小鼠模型和人体试验中检验了其有效性和安全/可行性。该研究为研发靶向胃肠道致病共生菌以改善相关疾病的口服组合噬菌体疗法，提供了一个范式。（@mildbreeze）

Cell：改造“原住”肠菌，实现对宿主生理的持久影响

Cell[IF:66.85]

① 从常规饲养的小鼠粪便中分离出可进行遗传操作的“原住”大肠杆菌，以其为底盘通过基因工程使之表达特定功能基因；② 将工程原住菌重新引入小鼠，单次灌胃即可在小肠和大肠中长久定植，且不会“污染”同笼的未灌胃小鼠；③ 工程原住菌可发挥功能，并对宿主生理产生系统性的持久影响：表达胆盐水解酶的工程原住菌可改变小鼠的肠腔胆汁酸、血清代谢物、肝脏基因表达，并改善糖尿病表型；④ 在人体中也鉴定、分离出易于遗传操作的原住大肠杆菌。

Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes
08-04, doi: 10.1016/j.cell.2022.06.050

【主编评语】活菌疗法（如益生菌、工程菌）旨在通过向宿主肠道中植入有益的外源细菌来改善疾病。然而，这些“外来”菌通常难以适应“严酷”的肠道环境，竞争不过肠道中的“原住”菌群，从而难以在宿主肠道中定居和存活，无法稳定、持续地发挥有益作用，这是目前活菌治疗所面临的一大障碍。Cell最新发表了来自加州大学圣地亚哥分校Amir Zarrinpar团队的一项概念验证研究，表明可以对小鼠和人的“原住”大肠杆菌进行基因改造，这种改造的“原住”肠菌具有很强的肠道适应性，可以稳定植入宿主肠道，并对宿主生理产生持久影响，例如改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。该研究不仅为活菌疗法研发提供了新思路，也为在复杂菌群背景下研究特定细菌基因的功能、对宿主生理的影响和作用机制，提供了一套可用的方法。（@mildbreeze）

Science：一种来自拟杆菌的抗原可诱导有抗炎作用的肠道T细胞

Science[IF:63.714]

① 小鼠中，肠道共生菌戈氏副拟杆菌等拟杆菌表达的β-氨基己糖苷酶（β-hex），可作为一种拟杆菌门细菌的保守性抗原被CD4 T细胞识别，驱动其分化为CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（CD4IEL）；② 肠道组织驻留的CD4IEL和肠道引流淋巴结中的调节性T细胞（Treg）的T细胞受体，均可识别β-hex表位；③ 在结肠炎小鼠模型中，转移的β-hex特异性CD4 T细胞可分化为CD4IEL，并独立于Treg发挥对肠道炎症的部分抑制作用。

A conserved Bacteroidetes antigen induces anti-inflammatory intestinal T lymphocytes
08-04, doi: 10.1126/science.abg5645

【主编评语】外周调节性T细胞（pTreg）和表达CD8αα的上皮内淋巴细胞（CD4IEL）是肠道中的两个重要的CD4 T细胞亚群，在抑制肠道异常炎症反应中发挥关键作用。其中，CD4IEL主要位于小肠上皮，并从CD4 T细胞或Treg细胞前体发育而来，其发育和维持依赖于肠道菌群的存在。然而，诱导CD4IEL分化的微生物抗原尚不清楚。Science最新发表了来自美国麻省理工学院Angelina Bilate团队和波士顿儿童医院Hidde Ploegh团队的合作研究，发现肠道菌群中的拟杆菌门细菌表达的β-氨基己糖苷酶可以驱动CD4IEL的分化。这些β-hex激发的CD4IEL与pTreg一同在小鼠结肠炎模型中发挥保护性作用。（@mildbreeze）

Nature子刊：个性化肿瘤新抗原疫苗用于治疗晚期转移性大肠癌

Nature Medicine[IF:87.241]

① 招募14名患者，制备ChAd68及samRNA组成的个性化肿瘤新抗原疫苗（包含20个排名最高的突变），联用纳武单抗±伊匹单抗；② 个性化肿瘤新抗原疫苗的安全性及耐受性良好，未发生剂量限制毒性，推荐2期剂量（RP2D）为10^12 VP的ChAd68及30μg的samRNA；③ 发生率＞10%的治疗相关不良事件包括发热、疲劳、骨骼肌及注射部位疼痛、腹泻；④ 肿瘤疫苗可诱导长期的新抗原特异性CD8+ T细胞应答，部分微卫星稳定结直肠癌患者的ctDNA减少且总生存期延长。

Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results
08-15, doi: 10.1038/s41591-022-01937-6

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项1期临床试验的中期结果，在14名晚期转移性实体瘤患者中，接受异种黑猩猩腺病毒（ChAd68）及自复制mRNA（samRNA）组成的个性化肿瘤新抗原疫苗治疗，并联用纳武单抗及伊匹单抗，安全性及耐受性良好，且可观察到长期的肿瘤新抗原特异性CD8+ T细胞应答，部分微卫星稳定结直肠癌患者的总生存期延长。（@aluba）

Nature子刊：液体活检指导大肠癌患者用药，潜力初现！

Nature Medicine[IF:87.241]

① 一项非盲、单臂2期临床试验中，组织RAS野生型mCRC患者接受基于帕尼单抗的抗EGFR治疗后，再接受基于ctDNA的介入性筛查，以此指导帕尼单抗的再次用药；② 主要终点为客观缓解率，次要终点为无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性；③ 达到试验主要终点，27例入组患者中，8例（30%）达到部分缓解，17例（63%）达到疾病控制，包括2例未经证实的缓解；④ 该结果表明介入液体活检可有效、安全、及时地用于指导mCRC患者进行帕尼单抗再次治疗。

Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial
08-01, doi: 10.1038/s41591-022-01886-0

【主编评语】抗表皮生长因子受体（Anti-epidermal growth factor receptor, EGFR）单克隆抗体已被批准用于RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，但耐药突变的出现限制了其疗效。研究表明，在EGFR被阻断时，RAS、BRAF和EGFR胞外域突变等位基因可在循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到，并且在停药之后有所下降。最新发表在Nature Medicine的研究报道了一项非盲、单臂2期临床试验CHRONOS结果。RAS野生型患者在EGFR阻断剂帕尼单抗给药之后，接受基于ctDNA的介入筛查，鉴定RAS/BRAF/EGFR突变水平，用于指导无化疗的帕尼单抗给药。与标准的三线治疗相比较，该临床结果表明介入液体活检可以有效、安全、及时地用于指导mCRC患者使用帕尼单抗进行再次治疗。（@Lexi）

一图读懂 | 循环肿瘤DNA在大肠癌中的应用（综述）

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 结直肠癌（CRC）中脱落大量循环肿瘤碎片（细胞、DNA、甲基化标志物等），适合液体活检；② 在CRC个性化治疗中，循环肿瘤DNA（ctDNA）是潜在的预后和预测性标志物；③ ctDNA可用于检测微小残留病（MRD）、监测早期复发、分子谱分析、预测治疗反应和评估获得性耐药机制；④ 多项前瞻性研究在探索在临床决策中使用ctDNA指导CRC治疗；⑤ 应了解不同类型的ctDNA液体活检平台在不同的临床适应症中的优缺点。

Using Circulating Tumor DNA in Colorectal Cancer: Current and Evolving Practices
07-15, doi: 10.1200/JCO.21.02615

【主编评语】Journal of Clinical Oncology近期发表的综述文章，系统回顾了结肠直肠癌（CRC）患者中使用ctDNA的临床实践，并重点介绍了正在进行的重要研究。需注意的是，目前有不同类型的ctDNA液体活检平台，每个平台都有优势和劣势以及不同的临床适应症。ctDNA结果的解释和应用不能孤立地进行，除考虑检测/技术问题外，还需要考虑到临床背景。（@NL）

限时进食到底好不好，可不可取？（综述）

Physiological Reviews[IF:46.5]

① 限时进食（TRE）即限制每天在特定的4-12小时内摄入能量（美国成年人每日进食中位时间14小时），利用昼夜节律生理学优化心脏代谢健康；② 啮齿类动物中TRE可预防和改善高脂和高蔗糖饲料对心脏代谢的不利影响；③ 随机对照试验数据表明，TRE对超重/肥胖人群的有益心脏代谢作用是不一致和不显著的，可能受体重变化、禁食时间等混杂效应的影响；④ 需要进一步的研究来确定TRE是否有特定特征（如最佳持续时间和时机）及其对心脏代谢的影响。

Complex Physiology and Clinical Implications of Time-restricted Eating
07-14, doi: 10.1152/physrev.00006.2022

【主编评语】本综述详细论述了进食和禁食的背景，讨论了昼夜节律分子机制和限时进食（TRE）的相互作用、TRE相关临床结果、总结了其他时间相关的膳食干预以及TRE未来研究方向。分析结果显示，TRE在高脂动物模型中具有有益影响，但是在超重/肥胖人群研究中效果并不显著。这背后可能受多种因素的影响，比如TRE的进行时间、模式以及其对代谢功能的影响等，需要进一步研究。（@Bingbing）

JAMA子刊：早限时进食，减重更有效

JAMA Internal Medicine[IF:44.409]

① 90名成人肥胖患者随机等分为2组，在能量限制的基础上，进行早限时进食（eTRE，每天进食期8小时，从7:00到15:00）或对照进食（每天进食期≥12小时），持续14周；② eTRE的减重效果显著优于对照（-6.3 vs -4.0 kg），而减脂效果的组间差异不显著（−4.7 vs −3.4 kg），但仅纳入完成干预的受试者时eTRE在减脂方面也显著更好；③ eTRE可更有效改善舒张压和情绪紊乱；④ 两组在其他心血管代谢危险因素、食物摄入、身体活动和睡眠方面结果相似。

Effectiveness of Early Time-Restricted Eating for Weight Loss, Fat Loss, and Cardiometabolic Health in Adults With Obesity: A Randomized Clinical Trial
08-08, doi: 10.1001/jamainternmed.2022.3050

【主编评语】早限时进食（eTRE）是指将吃饭时间集中在每天比较早的一段时间内，通俗地说就是把晚饭提前到下午吃，而后持续禁食到第二天早饭前，每天的进食窗口通常不超出10小时（8小时比较常见）的范围。eTRE被认为是一种比较符合人体昼夜节律的饮食模式，可能对代谢健康有额外好处。JAMA Internal Medicine最新发表的一项针对肥胖患者（BMI 30-60）的单中心随机对照试验表明，在进行热量限制减肥时，相较于非eTRE（不限制进食时间，每天进食窗口≥12小时），eTRE在减重、改善舒张压和情绪方面，更为有效。（@mildbreeze）

从微环境、系统和环境角度认识癌症：微生物组的关键作用（综述）

Gut[IF:31.793]

① 癌症机制复杂，是一种微环境性、系统性和环境性疾病；② 暴露组（即暴露总和，包括饮食、补充剂、吸烟、酒精、药物、肥胖等）可通过影响肿瘤细胞、微环境、微生物和系统状态，从而影响肿瘤表型；③ 广泛存在于肿瘤微环境和身体各个部位的微生物（细菌、病毒、古生菌、真菌、寄生虫等），可通过宿主-肿瘤-微生物组的相互作用，影响癌症的发生发展；④ 跨学科研究暴露组、微生物组和肿瘤微环境间的动态相互作用，可助力癌症的精准预防和治疗。

Cancer as microenvironmental, systemic and environmental diseases: opportunity for transdisciplinary microbiomics science
07-12, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327209

【主编评语】癌症通常被认为是一种局部疾病，然而随着肿瘤微环境和微生物组的研究，癌症实际上是一种微环境性、系统性和环境性疾病。近日发表在Gut上的这篇综述，总结了暴露组（如饮食、补充剂、吸烟、酒精等）、微生物组（包括细菌、病毒、古生菌、真菌、寄生虫等）以及身体各个部位的免疫系统如何影响肿瘤表型，提出来对暴露组、微生物组和肿瘤微环境间的动态相互作用进行跨学科研究，有助于癌症的精准预防和治疗策略，最终减轻癌症负担。（@圆圈儿）

国内团队Cell子刊：产丁酸的直肠真杆菌或能抑制肠道淋巴瘤发生

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 肠道淋巴瘤（PIL）患者的肠道菌群组成改变，共生菌减少，尤其是真杆菌属和产丁酸的直肠真杆菌（Er），伴随粪便丁酸和戊酸水平降低；② 给小鼠移植缺乏Er的PIL患者菌群可引起肠道炎症，增加促炎细胞因子TNF生成；③ 给易患B细胞淋巴瘤的Eμ-Myc小鼠补充Er，能提高粪便丁酸水平，减少TNF生成，降低淋巴瘤发生率；④ TNF可上调TLR4表达，使B细胞对菌群产生的脂多糖（LPS）敏感，增强LPS诱导的TLR4/MyD88信号，进而通过活化NF-κB促进PIL发生。

Butyrate-producing Eubacterium rectale suppresses lymphomagenesis by alleviating the TNF-induced TLR4/MyD88/NF-κB axis
08-10, doi: 10.1016/j.chom.2022.07.003

【主编评语】肠道菌群可参与诱导胃肠道实体瘤的发生，但菌群在血液恶性肿瘤中的作用尚不清楚。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅团队在Cell Host and Microbe发表最新研究，发现产丁酸的直肠真杆菌（Eubacterium rectale）可抑制炎症（降低TNF）并减轻B细胞对肠菌信号（如LPS）的反应，从而在原发性肠道淋巴瘤中发挥保护作用。这些发现揭示了促进炎症相关淋巴瘤发生的一种机制，表明靶向肠道菌群或能作为淋巴瘤的干预策略。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道激素GLP-1调菌群抗炎症的新机制

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 肠道上皮内淋巴细胞（IEL）的GLP-1受体（GLP-1R）缺失，不影响GLP-1水平和糖稳态以及GLP-1R激动剂（GLP-1RA）的代谢益处；② 肠道IEL GLP-1R部分参与了GLP-1RA的肠道菌群调节作用；③ GLP-1RA作用于肠道IEL GLP-1R，通过PKA依赖的机制削弱IEL的T细胞受体近端信号，以抑制IEL的效应子功能（如减少IFNγ生成），从而减轻T细胞诱导的肠道局部和系统性炎症以及隐窝细胞死亡；④ GLP-1RA也抑制脂多糖诱导的炎症，但不依赖于肠道IEL GLP-1R。

Divergent roles for the gut intraepithelial lymphocyte GLP-1R in control of metabolism, microbiota, and T cell-induced inflammation
08-25, doi: 10.1016/j.cmet.2022.08.003

【主编评语】胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道分泌的一种调节血糖的重要激素，其受体激动剂可用于降糖和减肥。除了改善代谢健康，GLP-1也有抗炎功效，但其机制尚不完全清楚。肠道上皮内淋巴细胞（IEL）是为数不多的表达GLP-1受体（GLP-1R）的免疫细胞，可能在GLP-1抗炎作用中扮演重要角色。Cell Metabolism发表的一项最新研究发现，GLP-1对肠道菌群的调节作用，以及对T细胞诱导的局部和系统炎症的抑制作用，在一定程度上是通过活化肠道IEL的GLP-1R实现的。（@mildbreeze）

马延磊团队：早发性大肠癌患者的肠道菌群、代谢组和细菌酶基因特征

Gut[IF:31.793]

① 与健康人相比，LO-CRC和EO-CRC患者的肠道菌群α多样性降低，菌群组成和粪便代谢组发生改变；② LO-CRC中，具核梭杆菌富集，短链脂肪酸耗竭，菌群GABA生物合成减少，乙酸/乙醛代谢向乙酰辅酶A代谢转变；③ EO-CRC中，Flavonifractor plautii富集，色氨酸、胆汁酸和胆碱代谢增加，红肉摄入相关细菌、胆碱代谢物和菌群胆碱代谢酶轴的变化是促进EO-CRC的潜在因素；④ 基于宏基因组、代谢组和细菌酶基因标志物的预测模型可区分EO-CRC和健康人。

Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinct gut-microbiome-derived phenotypes in early-onset colorectal cancer
08-11, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327156

【主编评语】大肠癌（CRC）在年轻人中的发病率正在逐渐升高。常规的CRC筛查策略主要针对≥50岁的晚发性（LO）CRC，如何对早发性（EO）CRC进行有效的早期筛查，是目前面临的一大挑战。复旦大学附属肿瘤医院马延磊团队近期在Gut发表一项最新研究，通过对总共549例的EO-CRC患者、LO-CRC患者和健康对照进行粪便宏基因组和代谢组学分析，揭示了EO-CRC和LO-CRC在菌群组成、代谢物和细菌酶基因方面的相似和差异，并通过机器学习建立了基于多组学标志物的预测模型，在EO-CRC的检测筛查方面具有强大潜力。（@mildbreeze）

Nature子刊：ILC3在肠道中“巡逻”，维持肠道屏障完整性

Nature Immunology[IF:31.25]

① 通过活体成像，观察到小鼠肠道绒毛处的ILC3大多处于几乎不移动的稳定状态；② 利用细菌鞭毛蛋白诱导炎症发生，可增加ILC3的IL-22表达，并增强ILC3的移动能力，ILC3在肠道中的迁移模式也发生显著改变；③ T细胞可抑制ILC3的肠道巡逻行为，而CCR9-CCL25趋化因子信号可增强炎症诱导的ILC3迁移；④ 阻断CCL25介导的ILC3迁移可促进肠道上皮细胞的死亡，从而破坏肠道屏障，ILC3产生的IL-22可抑制肠道上皮细胞的死亡。

Inflammation triggers ILC3 patrolling of the intestinal barrier
08-23, doi: 10.1038/s41590-022-01284-1

【主编评语】适应性免疫细胞与3型天然淋巴细胞（ILC3）共同维持肠道屏障完整性及稳态。Nature Immunology上发表的一项最新研究结果，发现在炎症状态下，肠道ILC3的IL-22表达增加且迁移能力增强。在CCL25和T细胞的调控下，ILC3在肠道中“巡逻”，其产生的IL-22可抑制肠道上皮细胞的死亡，从而维持肠道屏障的完整性。（@aluba）

Cell子刊：肠菌如何调控小肠上皮稳态？新机制被揭示

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 对无菌和不同菌群组成小鼠的十二指肠上皮细胞（IECs）进行单细胞RNA测序，发现特定微生物通过增加上皮更新率、隐窝增殖和主要组织相容性复合体II表达，从而改变肠上皮稳态；② 菌群分析揭示Faecalibaculum rodentium是参与该调控的关键物种；③ F. rodentium抑制视黄酸产生酶Adh1、Aldh1a1和Rdh7的肠细胞表达，降低维持肠道嗜酸性粒细胞数量所需的视黄酸信号；④ 嗜酸性粒细胞抑制上皮内淋巴细胞介导的INFγ产生，从而调节上皮细胞的功能。

Faecalibaculum rodentium remodels retinoic acid signaling to govern eosinophil-dependent intestinal epithelial homeostasis
08-18, doi: 10.1016/j.chom.2022.07.015

【主编评语】肠上皮在感知、整合饮食和微生物信号方面发挥着关键作用，然而肠道菌群和肠上皮细胞 （IECs）间的相互作用如何调节近端小肠（尤其是十二指肠）的宿主生理机能，目前的研究尚不清楚。近日发表在Cell Host & Microbe的这篇文章，通过对无菌 (GF) 和不同常规菌群组成的小鼠十二指肠IECs进行单细胞 RNA 测序和菌群分析，发现Faecalibaculum rodentium通过重塑视黄酸-嗜酸性粒细胞-INFγ依赖性回路，从而调节十二指的肠上皮稳态。（@圆圈儿）

粪菌移植结合抗炎饮食可有效缓解轻中度溃疡性结肠炎

Gut[IF:31.793]

① 本项RCT将内窥镜确认的轻中度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者随机分配至两种干预，35人每周接受一次来自多名健康农村供者的粪菌移植（FMT）共七周，并配以抗炎饮食，FMT结束后继续抗炎饮食（FMT-AID），31人为标准疗法（SMT）；② 第8周时，FMT-AID在诱导临床应答(65.7% vs 35.5%)、缓解(60% vs 32.3%)和深度缓解(36.4% vs 8.7%)方面优于SMT；③ 抗炎饮食在维持深度缓解方面优于SMT，长达48周。

Faecal microbiota transplantation with anti-inflammatory diet (FMT-AID) followed by anti-inflammatory diet alone is effective in inducing and maintaining remission over 1 year in mild to moderate ulcerative colitis: a randomised controlled trial
08-16, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327811

【主编评语】近期发表于Gut的一项研究发现，粪菌移植（FMT）结合抗炎饮食对轻-中度溃疡性结肠炎（UC）患者的临床和内镜缓解有效。随后，继续单独的抗炎饮食对维持这些患者的临床和内镜缓解有效。注：抗炎饮食遵循的主要原则是避免食用麸质谷物、任何种类的乳制品和人造奶油（允许凝乳）、加工肉和红肉、食品添加剂和精制糖，并增加新鲜水果、蔬菜（特别是十字花科蔬菜），发酵食品的摄入。（@注册营养师陈彬林）

短链脂肪酸如何调控肠上皮细胞的昼夜节律？

Gastroenterology[IF:33.883]

① 用ASF菌群菌株的无菌滤液进行小肠类器官培养，其中3株菌只引发昼夜节律的轻微改变，另外4株菌可引发显著的浓度依赖性的生物钟相移；② 产SCFA是“相移”菌株的主要特征，使鼠小肠类器官平均相移6.2h，用HDAC抑制剂（HDACi）处理有类似结果；③ 光辉霉素A（可抑制HDACi）处理使SCFA引发的相移降低20%，条件性敲除HDAC3可消除丁酸对昼夜节律基因Per2表达的影响；④ 在人小肠类器官、结肠类器官和Caco-2细胞中验证了上述发现。

Histone deacetylase inhibition by gut microbe-generated short chain fatty acids entrains intestinal epithelial circadian rhythms
08-03, doi: 10.1053/j.gastro.2022.07.051

【主编评语】机体的昼夜节律影响肠道上皮结构和功能，进而调控肠道菌群的日间节律。本文欲探究肠道菌群及代谢物对此的一个反馈调节机制。文章基于代谢组学和机器学习等手段对实验结果进行分析发现，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFA，丁酸、丙酸、乙酸和异戊酸）可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC），驱动小肠上皮细胞的昼夜节律。这有助于理解小肠上皮细胞昼夜节律相关的稳态调控机制。（@Bingbing）

袁慧娟+张晨虹等：肠道菌群调控代际遗传预防糖尿病新机制

Microbiome[IF:16.837]

① 通过高脂饮食建立妊娠期高血糖模型，利用剖腹产和交叉喂养研究肠道菌群垂直传递对后代糖代谢的影响；② 母体糖代谢异常引起的肠道菌群变化会垂直传递影响子代肠道菌群，子代与母体间的菌群结构和组成呈封闭聚类；③ 剖腹产和交叉喂养阻断了母体菌群的垂直传递，改善了其后代的胰岛素敏感性和胰岛功能；④ 这种垂直传递与特定微生物和代谢物变化有关（如双歧杆菌和短链脂肪酸），子代菌群与养母关系更密切，且交叉喂养的影响大于剖腹产。

Vertical transmission of the gut microbiota influences glucose metabolism in offspring of mice with hyperglycaemia in pregnancy
08-09, doi: 10.1186/s40168-022-01318-8

【主编评语】大量高热量、高碳酸饮料以及高碳水化合物摄入，是导致糖尿病年轻化的主要原因，如何阻断不良生活方式造成的糖代谢异常“遗传”给子代成为预防早发糖尿病的关键。近日，河南省人民医院袁慧娟及团队联合上海交通大学张晨虹在Microbiome发表最新研究，通过高脂饮食建立妊娠期高血糖模型，发现母亲孕期糖代谢异常会影响子代糖代谢表型，且糖代谢异常引起的肠道菌群变化也会通过垂直传递影响子代的肠道菌群，通过剖腹产和交叉喂养可阻断这种垂直传递，改善后代糖代谢。总之，该研究揭示了肠道菌群调控代际遗传预防糖尿病的新机制，为通过靶向肠道微生态干预早发糖尿病提供了新支撑。（@九卿臣）

郑州大学：仿生调节剂靶向杀伤致病菌以缓解肠炎

Advanced Materials[IF:32.086]

① 采用连续超声和脂质体基础膜法将酵母细胞壁（YCW）作为仿生外壳封装CaWO4制备仿生调节剂CaWO4@YCW；② CaWO4@YCW可抵抗恶劣的胃肠道环境，在结肠中准确识别并粘附于大肠杆菌，进行定位；③ 结肠炎症微环境下钙保护素高表达，使CaWO4中大量钨离子被释放，通过取代钼多肽辅因子中的钼抑制大肠杆菌的生长；④ YCW可作为益生元增加有益肠菌丰度；⑤ CaWO4@YCW通过消除致病菌协同增加益生菌丰度对肠道菌群进行高效重编程，改善结肠炎。

Bionic Regulators Break the Ecological Niche of Pathogenic Bacteria for Modulating Dysregulated Microbiome in Colitis
08-04, doi: 10.1002/adma.202204650

【主编评语】这是发表在Advanced Materials的一份工作，由郑州大学的张振中、刘军杰、史进进及其团队完成。作者通过设计将可杀伤大肠杆菌的钨酸钙（CaWO4）包被在酵母细胞壁（YCW）中，制备获得仿生调节剂CaWO4@YCW。CaWO4@YCW可靶向粘附于大肠杆菌，与肠炎微环境中钙卫蛋白反应，释放出大量钨离子，取代钼多肽辅因子中的钼以抑制大肠杆菌生长，此外，YCW作为益生元调节肠道内有益肠菌的丰度增加，协同调节肠道菌群结构，以缓解结肠炎。（@Johnson）

浙大Nature子刊：明知会胖还想吃，或许与大脑“发炎”有关？

Nature Neuroscience[IF:28.771]

① 喂食普通饲料和高脂饲料（HFD）的小鼠被训练按下杠杆可获得蔗糖奖励，同时加入恐惧的经典条件反射（灯光刺激和足底电击惩罚）；② 正常小鼠因害怕被电击，压杆行为骤减，而HFD组小鼠会为获得糖水奖励而持续压杆；③ HFD导致小鼠丘脑室旁前核（aPVT）小胶质细胞增殖，激活aPVT中CaMKIIα+神经元活性，最终引起强迫性的蔗糖寻求行为；④ 摄入HFD会造成aPVT脑区炎症反应，aPVT神经元反应依赖小胶质细胞，一定程度的消炎或可降低强迫进食行为。

Diet-induced inflammation in the anterior paraventricular thalamus induces compulsive sucrose-seeking
08-01, doi: 10.1038/s41593-022-01129-y

【主编评语】强迫性进食行为的典型特征是明知存在风险，仍要选择获取食物，现实中，我们明知高脂、高热量食物摄入会变胖，但仍很难控制想吃的冲动，这背后原因究竟为何？近日，浙大脑科学与脑医学学院周煜东、沈逸及团队在Nature Neuroscience发表最新研究，通过训练小鼠发生条件反射，即在斯金纳箱中，按下杠杆可获得蔗糖奖励，同时加入恐惧的经典条件反射（灯光刺激和足底电击惩罚），发现与正常组不同，HFD组小鼠会为获得糖水奖励而持续压杆。其机制是HFD会使小鼠前部丘脑室旁核（aPVT）小胶质细胞增生，引起aPVT兴奋性神经元功能异常，进而出现强迫样进食行为，由此形成恶性循环，最终导致肥胖。总之，该研究为未来制定可行策略干预肥胖提供了新思路。（@九卿臣）

Lancet子刊：超加工食品如何影响肠道菌群和健康（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 流行病学证据显示，超加工食品（UPF）可能增加慢性、炎症性疾病风险；② UPF普遍营养质量低、被加工过程或包装物污染、改变食品基质和质地、使用食品添加剂和其他工业成分；③ 机制上，UPF中的食用色素、人工甜味剂、乳化剂和纳米颗粒等，可通过影响菌群组成以及肠道粘液层和β-防御素表达，促进菌群入侵肠上皮，增加菌群的促炎潜力和脂多糖生成，从而诱发内毒素血症、慢性炎症或代谢炎症、增加能量采集，导致炎症性肠病和代谢失调。

Ultra-processed foods and human health: from epidemiological evidence to mechanistic insights
08-08, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00169-8

【主编评语】随着生活水平的提高，人们对超加工食品（UPF）的消费也越来越多。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表的这篇综述，介绍了加工食品的常用分类，总结了关于UPF与人类健康的关系的前瞻性流行病学研究，并描述了将UPF在慢性疾病发生发展中的潜在机制，尤其是肠道菌群在其中的作用。文章还就未来研究方向、公共饮食政策和食品生产实践进行了探讨。（@mildbreeze）

同济大学：一文读懂饮食如何调节健康和疾病（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:38.104]

① 现有的饮食调节手段包括：禁食、热量限制、宏量营养素干预、氨基酸干预（如甲硫氨酸限制）、微量营养素干预、代谢产物干预（如补充亚精胺）；② 饮食主要通过两种机制调节健康与疾病：营养介导的机制（代谢调节因子、营养代谢途径、表观遗传机制、生物钟）、饮食应答效应器（饮食-内分泌、免疫、肠道、衰老及神经轴）；③ 饮食干预已用于代谢综合征、心血管疾病、肠道功能障碍、肾病、内分泌疾病、呼吸系统疾病及癌症的临床试验中。

Dietary regulation in health and disease
07-23, doi: 10.1038/s41392-022-01104-w

【主编评语】同济大学的王平团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一篇综述文章，概述了在临床前模型及临床试验中使用的各类饮食干预手段，并详细介绍了饮食干预调节健康与疾病的两种主要机制：营养介导的机制及饮食应答效应器。（@aluba）

一文读懂乳糜泻的发病机制（综述）

Gut[IF:31.793]

① 谷蛋白特异性CD4+ T细胞驱动乳糜泻发病，且在无谷蛋白饮食下可持续存在；② 谷蛋白特异性CD4+ T细胞与IL-15协作驱动细胞毒性CD8+ 上皮内淋巴细胞的活化，以破坏上皮细胞；③ 无谷蛋白饮食可治愈多数患者，小部分患者可发展为难治性乳糜泻，2型难治性乳糜泻的低度上皮内淋巴增生可诱发肠病相关T细胞淋巴瘤；④ 除谷蛋白及HLA-DQ2/8外，喂养方式、肠道病毒感染和肠道菌群等因素均可能影响乳糜泻；⑤ 严格无谷蛋白饮食仍是乳糜泻的唯一治疗手段。

Immunopathogenesis and environmental triggers in coeliac disease
07-25, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326257

【主编评语】Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了乳糜泻的免疫发病机制，并讨论了其它遗传及环境因素驱动乳糜泻的机制，最后展望了通过深入理解乳糜泻的发病机制以开发新型治疗手段的可能。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：香芋，赵静，注册营养师陈彬林，赵岩，aluba，好雨，mildbreeze，Lexi，倒霉到幸运，XLyasby，一只赵崽儿呀，Bingbing，DMG-Quasimodo，RZN，阿当

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