肠屏障受损，大脑为何受连累？15页Lancet子刊综述说透 | 热心肠日报

今天是第2354期日报。

Lancet子刊：肠屏障功能障碍与中枢神经系统疾病（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 肠道屏障由粘液层、上皮屏障及肠道血管屏障组成，参与菌群-肠-脑轴的调节；② 肠道屏障功能受损及肠道通透性增加与认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、自闭症等中枢疾病有关；③ 临床和动物证据表明，肠道屏障受损导致菌群、菌群致病性代谢产物或中枢神经相关病理蛋白异位进入血液，或激活炎症反应，或扩散到大脑，引发中枢神经系统病变；④ 通过益生菌/益生元、菌群代谢物等改善肠屏障完整性有益于相关中枢疾病的防治。

The intestinal barrier in disorders of the central nervous system
11-02, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00241-2

【主编评语】肠道屏障功能障碍可促进中枢神经系统疾病的发展。近日，意大利比萨大学的Luca Antonioli等人在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表综述文章，详细总结了肠道屏障功能受损及肠道通透性改变在促进中枢神经系统疾病发生发展中的作用机制，并讨论了通过操纵肠道菌群及其代谢物调节肠道屏障功能在中枢神经系统疾病防治中的应用前景。（@芥末）

张明智+陈卫华+李兆明：肠道菌群可作为NK/T细胞淋巴瘤的诊断和预后标志物

Gut[IF:31.793]

① 纳入42例未经治疗的NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者和33例健康对照（HC），进行粪菌测序，建立预测NKTCL的菌群标志物模型；② 该模型可准确区分NKTCL和HC，在训练队列、验证队列和交叉验证中的准确率分别达到0.868、0.910、0.813；③ 该模型具有良好的特异性，在29个其他疾病肠道菌群队列的健康对照的总体假阳性率为3.1%；④ 建立副血链球菌/Romboutsia timonensis菌指数（SRI），高SRI与NKTCL患者不良预后及较短的总生存期相关。

Gut microbiota as non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for natural killer/T-cell lymphoma
11-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328256

【主编评语】肠道菌群与淋巴瘤的发生发展相关，靶向菌群-肠道-淋巴瘤轴是预防和治疗淋巴瘤的潜在途径。NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种起源于成熟NK/T细胞的淋巴系统恶性肿瘤，主要发生于成年人，但肠道菌群与NKTCL的联系尚不清楚。郑州大学第一附属医院张明智、李兆明及华中科技大学陈卫华团队近日在Gut发表最新文章，建立了用于NKTCL诊断和预后的肠道菌群标志物模型，支持肠道菌群成为NKTCL的有效无创辅助诊断工具。（@芥末）

减少铁的摄入或有助于辅助镰状细胞病的治疗

Blood[IF:25.476]

① 铁限制饮食（IRD）可降低镰状细胞病（SCD）小鼠脾脏、肝脏和血清中铁含量；② IRD不影响SCD小鼠红细胞数，但显著降低白细胞数及衰老中性粒细胞比例，降低平均血红蛋白浓度、血红蛋白S、粘附分子的水平，改善血管堵塞现象（VOE）；③ IRD可帮助SCD小鼠抵抗TNF-α引起的VOE；④ IRD降低SCD小鼠肝、脾重量，降低白细胞浸润及组织炎症；⑤ IRD恢复SCD小鼠肠道厚壁菌门/拟杆菌门的正常比例，缓解肠道炎症，上调紧密连接蛋白表达并降低肠通透性。

Dietary iron restriction protects against vaso-occlusion and organ damage in sickle cell disease
10-31, doi: 10.1182/blood.2022016218

【主编评语】镰状细胞病（SCD）是一种由β-珠蛋白基因突变（血红蛋白S，HbS）引起的遗传性疾病，导致红细胞呈镰刀状、血管堵塞和进行性器官损伤。SCD患者因慢性溶血、炎症和反复的红细胞输注而发生铁代谢失调，约23%的患者发生铁超载。有病例报告表明限制铁的摄入可降低HbS而改善SCD患者临床结果。美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Deepa Manwani、Huihui Li及其团队近日在Blood发表最新的研究文章，发现铁限制饮食（IRD）可显著降低SCD小鼠体内铁含量，同时可重塑肠道菌群结构、改善肠屏障完整性，显著缓解SCD小鼠的血管堵塞现象，为SCD的治疗提供了新的思路。（@芥末）

异基因造血细胞移植前的预处理方案导致不同的肠道菌群损伤模式

Clinical Cancer Research[IF:13.801]

① 利用回顾性分析方法，评估1188例同种异体HCT受者的预处理方案暴露与肠道微生物组之间联系；② 高强度治疗，如全身照射-噻替帕环磷酰胺，与最大的损伤损失（CMBI III）相关，低剂量TBI的非清髓方案氟达拉滨环磷酰胺（Flu/Cy/TBI200）具有低级别损伤（CMBI I）；③ 急性移植物抗宿主病的风险与CMBI程度相关；④ 移植前的微生物成分在用Flu/Cy/TBI200预处理时保存最好，其他方案则导致共生细菌丧失和肠球菌扩张。

Conditioning regimens are associated with distinct patterns of microbiota injury in allogeneic hematopoietic cell transplantation
11-02, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1254

【主编评语】在异基因造血细胞移植（allo-HCT）受者中，肠道微生物群受到多种扰动。Clinical Cancer Research近期发表的文章，发现不同的预处理清髓治疗方案导致微生物群损伤的模式不同，且预处理的强度水平与微生物群损伤程度之间具有相关性。（@章台柳）

马现仓+刘冰+王亚文等Cell子刊：利用噬菌体定向敲除肠道细菌的动物模型

cell reports methods[IF:N/A]

① 提出一种靶向细菌消耗（TBD）模型，使用裂解性噬菌体选择性消耗小鼠肠道细菌，利用T7噬菌体靶向清除小鼠肠道中大肠杆菌，不会引起小鼠身体状况和器官病理异常；② T7噬菌体干预会选择性消耗大肠杆菌（下降到处理前约10%的水平），但不影响整个肠道细菌种群；③ 行为学实验证实敲除大肠杆菌使小鼠性格/行为更勇敢无畏，而回补大肠杆菌会使这种行为改变消失；④ TBD模型是一种强大的工具，可在近乎完整的肠道菌群中阐明特定细菌物种的功能。

Bacteriophages allow selective depletion of gut bacteria to produce a targeted-bacterium-depleted mouse model
11-04, doi: 10.1016/j.crmeth.2022.100324

【主编评语】目前，常用抗生素干预模型、无菌小鼠模型等探究肠道菌群与宿主行为、疾病与健康间的联系，抗生素干预模型操作便捷但无法清除特定细菌，难以研究单一物种的作用；将目标菌株定植给无菌小鼠虽可研究特定菌群的作用，但无菌鼠存在先天神经发育和免疫缺陷问题，对于探究神经发育和免疫相关疾病也有一定限制。近日，西安交通大学第一附属医院刘冰、马现仓、王亚文及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，开发出靶向细菌消耗（TBD）模型，类似于细胞生物学中基因敲除技术CRISPR，利用噬菌体靶向敲除目标肠道菌群，接受噬菌体处理的小鼠表现出除目标细菌被敲除外几乎完整的肠道细菌谱。总之，该研究为探究肠脑轴动物模型提供了一个新方法，也为干预与肠道菌群相关疾病提供了新思路。（@九卿臣）

陈卫华+刘智+王海磊：工程噬菌体或可用于治疗肠出血性大肠杆菌感染

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 构建特异性靶向出血性大肠杆菌（EHEC）的工程化λ噬菌体（Eλ），包含CRISPR-Cas3系统及靶向EHEC毒力基因eae的间隔序列，并敲除其裂解基因cro以增强杀伤力；② Eλ对EHEC体外生长的抑制显著优于野生噬菌体（wtλ），对EHEC的清除具有菌株特异性并未造成耐药；③ Eλ比wtλ更高效地清除小鼠体内的EHEC，显著扭转EHEC导致的体重减轻、结肠缩短和组织损伤，降低症因子水平；④ Eλ比wtλ更有效地恢复EHEC破坏的小鼠肠道菌群丰度和多样性。

An Engineered λ Phage Enables Enhanced and Strain-Specific Killing of Enterohemorrhagic Escherichia coli
07-25, doi: 10.1128/spectrum.01271-22

【主编评语】大肠杆菌是人类肠道中最常见的细菌之一，仅2019年就有超过80万人因出血性大肠杆菌等致病性大肠杆菌而死亡。抗生素广泛用于杀灭细菌和治疗细菌感染，但其滥用也造成了严重的耐药问题，同时多数抗生素的广谱杀菌效果可扰乱宿主肠道菌群。噬菌体因其多样性和宿主特异性被认为是传统广谱抗生素的理想替代品。河南师范大学陈卫华、王海磊团队与华中科技大学刘智近日共同在Microbiology spectrum发表最新研究文章，构建了一种可以特异性靶向肠出血性大肠杆菌的工程噬菌体，可在体内体外条件下高效显杀伤肠出血性大肠杆菌，也为其他病原菌的清除提供了新思路。（@芥末）

福建中医药大学：肠道菌群或介导化疗药物导致的组织损伤

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 小鼠结肠癌细胞移植瘤模型中，化疗药物五氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康 （CPT-11）、奥沙利铂（(L-OHP）有效抑制肿瘤，但也引起体重下降、腹泻、肠道出血和炎症因子分泌增加；② 化疗药物抑制肠道细胞增殖，促进细胞凋亡，下调紧密连接蛋白表达；③ 化疗药物造成肠道菌群紊乱，5-FU和CPT-11造成的菌群变化有重叠，L-OHP引起的紊乱最严重，三者均可激活NOD/RIP2/NF-kB通路引发炎症反应；④ 关联分析表明，菌群紊乱介导化疗药物引起的肠道损伤。

Chemotherapeutic Drugs Induce Different Gut Microbiota Disorder Pattern and NOD/RIP2/NF-κB Signaling Pathway Activation That Lead to Different Degrees of Intestinal Injury
10-12, doi: 10.1128/spectrum.01677-22

【主编评语】结直肠癌多在晚期诊断，难以手术切除，辅助化疗治疗有助于提高手术切除率。五氟尿嘧啶（5-FU）， 伊立替康 （CPT-11）， 奥沙利铂（L-OHP）广泛应用于结直肠癌治疗，但往往会造成严重的肠道菌群失调、肠道炎症和肠道组织损伤，而影响患者预后。福建中医药大学中西医结合研究院林久茂、彭军及其团队近日在Microbiology Spectrum发表最新研究文章，建立起了肠道菌群变化模式与不同化疗药物引起的肠道损伤程度之间复杂但清晰的网络，为化疗后靶向解毒治疗手段的发展提供了新的思路。（@芥末）

Nature子刊：肠肽是含有N-甲基甲鸟氨酸的替代肽

Nature Chemistry[IF:24.274]

① 基于生物信息学搜索在链球菌中鉴定出约600个基因簇，可编码由自由基S-腺苷蛋氨酸酶合成的核糖体肽天然产物，分为16个亚类；② 描述了肠肽合成的三个反应，每个反应由不同金属酶家族催化，还识别出一个新化学类型，建议命名4型塞克肽类；③ 含Fe–S的甲基转移酶超家族可与Mn2+依赖性精氨酸酶联合在肽序列中安装N-甲基鸟氨酸；④ 肠肽有助于RaS-RiPPs表现出对宿主物种特异性生长抑制活性，扩展了微生物群中自相残杀或自我抑制代谢物新方向。

Biosynthesis-guided discovery reveals enteropeptins as alternative sactipeptides containing N-methylornithine
10-31, doi: 10.1038/s41557-022-01063-3

【主编评语】随着测序技术及生物信息学的快速发展，已经成为研究人员识别肠菌天然产物的两把利刃。近日，美国普林斯顿大学研究人员在Nature Chemistry发表最新研究，借助生信手段搜索在被忽视的链球菌中鉴定出约600个基因簇，这些基因簇编码由自由基S-腺苷蛋氨酸酶合成的核糖体肽天然产物，还识别出肠肽的一个新化学类型，建议命名4型塞克肽类，并探究肠肽相关的抑菌活性。总之，该研究为未来进一步探究肠菌相关天然产物提供了新的思路。（@九卿臣）

Nature子刊：揭示抗生素耐药肠杆菌在马拉维成人肠道中的定殖动态

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 抗生素暴露会造成产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌（ESBL-E）增多；② 为期6个月采集共计425名马拉维成年人的粪样，监测ESBL-E的定殖动态；③ 纵向数据表明ESBL-E会在家庭和社区内传播，并且在住院和使用抗生素后迅速增加；④ 多态模型分析表明缩短抗生素治疗时间（2日内）和更换头孢类抗菌药对ESBL-E定殖量影响不大；⑤ 全基因组测序表明ESBL在患者体内持续存在，是由于产ESBL的细菌持续存在，而非ESBL基因水平转移。

Colonization dynamics of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacterales in the gut of Malawian adults
09-05, doi: 10.1038/s41564-022-01216-7

【主编评语】肠杆菌科细菌由于可以产生超广谱β-内酰胺酶，是目前研究细菌耐药机制的重点。Nature Microbiology最新发表的文章，采用多态模型、全基因组测序等，对产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌在马拉维成人肠道中的定殖动态进行了研究。（@好雨）

南方科技大学团队开发快速检测病原细菌及耐药基因的宏基因组流程

Briefings in Bioinformatics[IF:13.994]

① 开发了一种宏基因组学工作流程，能够对临床样本中的细菌病原体和抗生素耐药基因（ARG）进行超灵敏检测，从样本到结果只需4.5小时；② 工作流程包括微生物DNA提取、文库制备、GridION（纳米孔适应性采样）NAS 测序和 ARGpore2 通路分析；③ 该工作流程在不改变微生物组成情况下，通过“人类过滤”增加了临床样本中细菌序列的整体测序深度；④ 与培养方法比，该工作流程对病原体检测具有100%的敏感性和特异性，并能在种水平上准确检测ARGs。

A rapid bacterial pathogen and antimicrobial resistance diagnosis workflow using Oxford nanopore adaptive sequencing method
10-18, doi: 10.1093/bib/bbac453

【主编评语】本文报道了一个对临床研究样本中的病原细菌及其携带耐药基因进行快速检测的宏基因组学工作流程，该流程整合了基于GPU运算的Nanopore适应性采样“人类宿主DNA过滤”测序模式和自主研发的实时物种鉴定/抗性基因预测的分析工具RUARGpore（https://github.com/sustc-xylab/RUARGpore.git），实现了上机4.5小时内病原及所携带耐药基因的精准检测。同时，该方法相比现有宏基因组学检测方法有效的降低了成本，有潜力应用于大规模临床推广。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：杨薇，芥末，Sunflower，九卿臣，XLyasby，岳晨博，刘永鑫-农科院-宏基因组

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