Nature背靠背：如何更好地理解大肠癌肿瘤异质性？ | 热心肠日报

今天是第2343期日报。

Nature：大肠癌基因组与表观基因组的共同演化

Nature[IF:69.504]

① 从30个原发癌和8个伴随腺瘤中收集1370个样本，生成1207个染色质可及性谱，527个全基因组和297个全转录组；② 染色质修饰基因和复发性体细胞染色质可及性改变中，包括癌症驱动基因调控区域，DNA突变是正向选择，反之不突变；③ 转录因子结合可及性在全基因组改变， 包括CTCF、干扰素下调和、SOX和HOX转录因子家族可及性增加，表明发育基因参与肿瘤发生；④ 体细胞染色质可及性改变可遗传且可区分腺瘤与癌症；⑤ 表观基因组可影响DNA突变的积累。

The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer
10-26, doi: 10.1038/s41586-022-05202-1

【主编评语】目前关于结直肠恶性肿瘤的遗传进化和肿瘤内异质性的研究有很多，但表观遗传变化也会导致癌细胞之间的表型变异，因此，癌症基因组和表观基因组如何同时进化和塑造肿瘤内遗传和表观遗传异质性仍有待探索。近日，意大利人类技术中心Andrea Sottoriva团队与英国伦敦肿瘤研究院、伦敦玛丽女王大学巴兹癌症研究所Trevor A. Graham团队合作在Nature发表最新文章，使用单个腺体的空间多组学分析研究结直肠肿瘤的基因组和表观基因组的共同进化，该研究提供了遗传和表观遗传肿瘤异质性图谱，对理解结直肠癌生物学具有重要意义。（@圆圈儿）

Nature：结直肠癌演化过程中的表型可塑性和遗传控制

Nature[IF:69.504]

① 分析27个结直肠癌（CRC）的297个样本的空间分辨的配对单腺体基因组、表观基因组和转录组，发现多数基因表达具有高可塑性；② 亚克隆转录组变异中仅有低于1%的基因和低于5%的标志性途径与遗传性变化有关；③ 在1529个基因中鉴定到表达数量性状位点，仅2.4%的亚克隆与顺式基因表达变化显著相关；④ 大部分CRC缺少亚克隆遗传性的选择证据，其表型可塑性与遗传无关，与肿瘤微环境等因素相关；⑤ 亚克隆的空间混合或隔离均常见，导致异质性增加。

Phenotypic plasticity and genetic control in colorectal cancer evolution
10-26, doi: 10.1038/s41586-022-05311-x

【主编评语】肿瘤内异质性是恶性肿瘤的基本特征之一，影响肿瘤的诊断和治疗。遗传、表观遗传的变异及转录可塑性与肿瘤内异质性的发生密切相关，但这些生物学过程的相互作用及其对肿瘤演化的各自贡献仍然未知。近日，英国伦敦肿瘤研究院、伦敦玛丽女王大学巴兹癌症研究所Trevor A. Graham团队与意大利人类技术中心Andrea Sottoriva团队在Nature合作发表最新研究文章，发现大多数结直肠癌中的遗传变异没有显示出主要表型结果，肿瘤内的基因表达与亚克隆演化较少受共同遗传祖先的影响，而是表现明显的表型可塑性，为理解结直肠癌的遗传控制和克隆演化提供了新的视角。（@芥末）

Cell子刊：一文读懂脂质影响肿瘤进展和转移的机制（综述）

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 脂质在人体中具有重要的生物功能，然而过量的脂质会促进肿瘤细胞的发生、定植和转移能力；② 癌细胞会利用脂质代谢和结构适应（改变脂膜组成、侵入其他小生境、克服细胞死亡机制、促进脂质分解和合成代谢）克服转移级联过程中面临的不同挑战；③ 转移癌细胞还会调整脂质膜组成产生代谢中间体，更好地耐受从肿瘤基质分离和扩散过程中的氧化环境；④ 原发性肿瘤和转移前生态位中脂质改变有利于癌细胞逃逸和增殖，促进其从免疫监控中逃脱。

The role of lipids in cancer progression and metastasis
10-18, doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.023

【主编评语】癌症转移过程会涉及癌细胞从原发肿瘤逃逸，迁移和定植到身体其他部位，目前对调节癌细胞转移过程的机制尚不完全清楚。先前研究发现，癌症发展的不同阶段，脂质代谢通常会增强，进而为肿瘤细胞提供能量，影响触发信号和表观遗传事件。近日，西班牙巴塞罗那大学研究人员在Cell Metabolism发表最新综述，论述了过量的脂质会促进肿瘤细胞的发生、定植和转移能力，癌细胞还会利用脂质代谢和结构适应来克服转移级联过程中面临的不同挑战，促进癌细胞的逃逸和增殖，抵抗治疗并促进复发。作者提倡未来需要使用特定饮食配方，结合代谢示踪剂，基于动物模型或调节代谢途径的化合物，以确定转移过程的代谢复杂性。总之，该综述为降低癌细胞脂质可用性，预防癌症进展和治疗转移提供了新视角。（@九卿臣）

房静远+陈萦暄Nature子刊：结直肠癌利用SIRT5保持核苷酸的可用性避免DNA损伤

Nature Communications[IF:17.694]

① 人结直肠癌（CRC）细胞系中，敲低 Sirtuin5（SIRT5）可引发DNA损伤，导致CRC细胞的细胞周期停滞及凋亡，补充核苷酸可逆转该表型；② SIRT5通过去丙二酰化激活磷酸戊糖途径中的转酮醇酶（TKT），促进生成核苷酸合成前体核糖-5-磷酸，补充CRC细胞核苷酸池而促进其生长；③ 小鼠移植瘤模型中，过表达TKT可逆转敲低SIRT5导致的肿瘤生长抑制；④ SIRT5的这一功能导致体内外CRC细胞对化疗药5-FU耐药，SIRT5高表达与临床上CRC患者的不良预后有关。

Sirtuin5 protects colorectal cancer from DNA damage by keeping nucleotide availability
10-17, doi: 10.1038/s41467-022-33903-8

【主编评语】代谢重编程是癌细胞的重要特征之一，癌细胞内蛋白质的各种翻译后修饰参与了其代谢过程的重塑。Sirtuin5（SIRT5）最早被认为是一种去乙酰化酶，近来也被确认具有去丙二酰化等功能。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远、陈萦暄及其团队此前报道了SIRT5在结直肠癌（CRC）中表达增加。近日，该团队又在Nature Communications发表文章，进一步发现SIRT5通过翻译后修饰机制维持了CRC细胞中核苷酸的可用性，避免了DNA损伤，并可导致CRC细胞的化疗耐药，为CRC的治疗提供了潜在的靶点。（@芥末）

Science子刊：揭示具核梭杆菌促进胰腺癌进展的机制

Science Signaling[IF:9.517]

① 具核梭杆菌（F.n）所有亚种都能结合并侵袭多种胰腺癌细胞；② Fap2缺失导致侵袭速率显著降低，半乳糖可与Fap2结合显著抑制细菌的结合和侵袭；③ F.n感染增加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、CXCL1、IL-8和巨噬细胞炎症蛋白3α的分泌；④ GM-CSF可促进胰腺癌细胞增殖，F.n感染可通过自分泌和旁分泌交叉作用促进胰腺癌细胞迁移；⑤ 正常胰腺上皮细胞可被F.n感染并促进相关细胞因子分泌，F.n感染也可促进胰腺癌三维球体模型的增殖和迁移。

Fusobacterium nucleatum induces proliferation and migration in pancreatic cancer cells through host autocrine and paracrine signaling
10-18, doi: 10.1126/scisignal.abn4948

【主编评语】肿瘤微生物群越来越多地与癌症进展和化疗耐药性有关。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，瘤内高具核梭杆菌负荷与患者较短的生存期相关。Science Signaling近期发表的文章，发现具核梭杆菌的感染诱导正常细胞和癌细胞分泌细胞因子，促进PDAC的增殖和迁移，促进肿瘤进展。（@章台柳）

武汉大学：靶向肿瘤部位细菌或可实施精准治疗？

ACS Nano[IF:18.027]

① 采集不同患者肿瘤和正常组织样本，相比正常组织，肿瘤组织存在大量细菌定植（尤其是结肠癌、肝癌和肺癌）；② 通过生物共轭化学法，脂磷壁酸抗体修饰介孔二氧化硅纳米颗粒形成细菌靶向的载药纳米颗粒（LTA MSN）；③ 经静脉注射，LTA MSN可有效识别细菌聚集的肿瘤部位与其结合，释放抗癌药物进而靶向杀死癌细胞；④ 在患有结肠癌、肺癌和乳腺肿瘤小鼠中，LTA MSN表现出高度的肿瘤靶向能力；⑤ LTA MSN策略可利用肿瘤细菌实现肿瘤精准治疗。

Targeting to Tumor-Harbored Bacteria for Precision Tumor Therapy
10-06, doi: 10.1021/acsnano.2c08555

【主编评语】经过多年发展，独特的肿瘤环境已被用于指导各种抗肿瘤药物递送策略以实现肿瘤精准治疗。近日，武汉大学张先正及团队在ACS Nano发表最新研究，基于肿瘤组织和正常组织间的细菌数量存在显著差异这一发现，利用脂磷壁酸抗体修饰介孔二氧化硅纳米颗粒设计了细菌靶向的载药纳米颗粒（LTA MSN），通过静脉注射细菌靶向纳米颗粒，在结肠癌、肺癌和乳腺癌小鼠中发现LTA-MSN具有较高的肿瘤靶向能力。总之，这种以细菌为导向的肿瘤靶向策略可能为未来肿瘤精准治疗和差异化药物递送提供新思路。（@九卿臣）

全球胃癌及食管癌的发病率差异及变化

Gut[IF:31.793]

① 在部分南美洲国家、阿尔及利亚及韩国，胃癌：食管癌的比例超过10:1，而大多数撒哈拉以南的非洲国家以食管癌为主；② 在部分亚洲国家，贲门胃癌及食管鳞状上皮癌的发病率较高；③ 非贲门胃癌发病率与食管鳞状上皮癌发病率呈正相关，与食管腺癌发病率呈负相关；④ 胃癌发病率在大多数国家呈降低趋势，1998-2012年间平均每年降低2%-3%；⑤ 食管癌发病率受组织学因素影响较大，部分国家的食管腺癌发病率上升，而食管鳞状上皮癌发病率降低。

Population-based investigation of common and deviating patterns of gastric cancer and oesophageal cancer incidence across populations and time
10-14, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328233

【主编评语】Gut上发表的一项最新研究，对1998-2012年间的各国胃癌及食管癌的发病率进行了分析，同时对比了不同亚型的胃癌（贲门癌、非贲门癌）及食管癌（食管鳞状上皮癌、食管腺癌）的发病率差异。（@aluba）

Cell子刊：石榴代谢产物或可提高免疫系统抗癌能力？

Immunity[IF:43.474]

① 肠道菌群代谢石榴、树莓等食物会产生尿石素A（UA），口服UA可显著降低荷瘤小鼠肿瘤体积和发生率，增强CD8+T细胞免疫；② UA可使T记忆干细胞（TSCM；阻止T细胞衰竭）扩增，经UA处理的T细胞在过继细胞转移后显示出更好抗肿瘤功能；③ UA诱导TSCM形成依赖于Pink1介导的线粒体自噬，触发线粒体磷酸酶Pgam5的胞质释放；④ 胞质Pgam5去磷酸化β连环蛋白，会驱动Wnt信号通路和代偿线粒体生物发生；⑤ UA干预使人类T细胞恢复活力、减少耗竭并产生TSCM。

Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy
10-18, doi: 10.1016/j.immuni.2022.09.014

【主编评语】结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着肿瘤增大会出现便血、腹泻、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。T记忆干细胞（TSCM）有强大的自我更新和更长的存活能力，从而防止T细胞耗竭，有效促进抗肿瘤T细胞反应。近日，德国法兰克福大学研究人员在Immunity发表最新研究，发现富含鞣花单宁（如石榴、树莓等）食物通过肠道菌群代谢会产生尿石素A（UA），进一步动物和体外实验证实UA能激活线粒体自噬，促进TSCM扩增，为免疫系统提供恢复活力、不耗竭的T细胞，从而调控免疫系统来抑制癌症生长。总之，该研究表明UA与现有免疫疗法联合治疗，可能具有更高的临床应用价值，有望改善结直肠癌和其他癌症的治疗。（@九卿臣）

广州医科大学：NU2058或可为结直肠癌治疗剂

Advanced Science[IF:17.521]

① 利用β-连环蛋白核表达不同的多种CRC细胞系，从280种生物活性化合物组成的小分子文库中鉴定出NU2058；② NU2058在体内外通过β-连环蛋白激活，选择性抑制CRC细胞的肿瘤发生；③ NU2058可作为单药或与伊立替康和奥沙利铂联合用于CRC的临床前治疗；④ LiP-SMap和质谱技术确定RanBP3为NU2058的直接靶点；⑤ 机制上，NU2058增加RanBP3和β-连环蛋白的相互作用，促进β-连环蛋白核输出，并抑制c-Myc和cyclin D1的转录，从而诱导细胞衰老。

Blockade of Nuclear β-Catenin Signaling via Direct Targeting of RanBP3 with NU2058 Induces Cell Senescence to Suppress Colorectal Tumorigenesis
10-21, doi: 10.1002/advs.202202528

【主编评语】结直肠癌（CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，大多数CRC患者表现出Wnt/β-连环蛋白通路的过度激活，该通路是CRC治疗的重要靶点。近日，广州医科大学李斌及许雯雯以共同通讯在Advanced Science发表文章，发现NU2058直接靶向RanBP3并阻断核β-连环蛋白信号传导，诱导细胞衰老并抑制结直肠肿瘤发生。（@圆圈儿）

早老蛋白如何影响结肠癌生长？

Gut[IF:31.793]

① 早老蛋白1（PSEN1）普遍存在于在人肠上皮细胞（IEC），且结直肠癌（CRC）中表达显著增加；② 在AOM/DSS诱导或APC突变的小鼠CRC模型中，敲除IEC的PSEN1不影响肿瘤数量，但显著抑制肿瘤生长；③ 缺失PSEN1的CRC三维球体模型细胞增殖减少、凋亡增加，缺失PSEN1的CRC细胞系在小鼠中成瘤能力下降；④ PSEN1通过NOTCH通路激活EGFR及环氧化酶2（COX2）途径，以促进肿瘤细胞增殖；⑤ 外源前列腺素E2可通过其受体EP4逆转PSEN1缺失对CRC细胞生长的影响。

Epithelial presenilin-1 drives colorectal tumour growth by controlling EGFR-COX2 signalling
10-19, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327323

【主编评语】早老蛋白-1（Presenilin 1，PSEN1）是γ-分泌酶复合物的催化核心，对淀粉样前体蛋白等多种跨膜蛋白进行膜内蛋白水解切除，在神经发育和功能中发挥重要作用，是早发性家族性阿尔茨海默病的主要致病基因。人们对PSEN1在神经系统之外的功能了解十分有限。近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Christoph Becker及其团队在Gut发表文章，发现PSEN1在肠道上皮细胞中广泛表达，并通过NOTCH-EGFR-COX2途径促进结直肠癌的生长，增进了人们对PSEN1认识，为结直肠癌的治疗提供了新的潜在靶点。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：点点，芥末，九卿臣，XLyasby，aluba，圆圈儿

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