曹议匀等Science突破：深度解析促癌肠菌的新型基因毒素 | 热心肠日报

今天是第2340期日报。

曹议匀等Science突破：锁定表达新型基因毒素的促肠癌细菌

Science[IF:63.714]

① 建立一套筛选方法，系统性评估IBD患者的122株肠菌的基因毒性；② 发现多个菌株可以产生不同于colibactin的基因毒性小分子代谢物，如革兰氏阳性的产气荚膜梭菌和多枝梭菌、革兰氏阴性的摩氏摩根氏菌（Mm）的菌株可诱导DNA损伤；③ Mm在IBD和CRC患者中都富集，鉴定出Mm生成的一类新型小分子基因毒素indolimines及其合成所需的脱羧酶基因aat，构建敲除aat的Mm突变株证实aat介导了Mm的基因毒性；④ 产indolimines的Mm可增加小鼠的肠道通透性，加剧结肠肿瘤生成。

Commensal microbiota from patients with inflammatory bowel disease produce genotoxic metabolites
10-27, doi: 10.1126/science.abm3233

【主编评语】肠道菌群中的一些促癌细菌可通过产生基因毒素（genotoxins），引起宿主细胞DNA损伤和基因突变，促进结直肠癌（CRC）的发生发展。其中研究比较多的是某些大肠杆菌产生的colibactin，这种基因毒素可通过与DNA交联引起DNA双链断裂。然而，除此以外，人们对菌群衍生的基因毒素所知甚少。Science最新发表了美国耶鲁大学医学院Noah Palm教授团队、曹议匀博士作为第一作者的重磅研究，对CRC风险升高的炎症性肠病（IBD）患者的肠道细菌进行了系统性分析，鉴定出多个产基因毒素的菌株，它们引起宿主细胞DNA损伤的模式与colibactin不同。进一步研究证实，在IBD和CRC中都富集的摩氏摩根氏菌（Morganella morganii）能通过一种新发现的脱羧酶生成一类新型基因毒素indolimines，在小鼠中具有促CRC作用。综上所述，该研究鉴定出新的菌群衍生基因毒素，并揭示了这些基因毒素对宿主肠道生理和肿瘤风险的潜在影响，为CRC的预防和干预带来了新的启示和思路。（@mildbreeze）

Nature子刊：开发肠道细菌基因毒素的小分子抑制剂

Nature Chemical Biology[IF:16.174]

① 基于硼酸开发precolibactin（colibactin的生物合成前体）的模拟物，可抑制colibactin活化肽酶ClbP；② 机制上，这类抑制剂通过硼酸亲电体与ClbP的催化丝氨酸形成共价键，以占据CIbP的结合口袋；③ 这类抑制剂具有高选择性，且特异性抑制colibactin的生物合成途径；④ 其中3号化合物可抑制colibactin的DNA烷化活性，以阻断colibactin对真核细胞的遗传毒性；⑤ 基于抑制prodrug活化肽酶的思路，3号化合物可用于鉴定天然产物（如ClbP的同源物）。

A small molecule inhibitor prevents gut bacterial genotoxin production
10-17, doi: 10.1038/s41589-022-01147-8

【主编评语】肠道细菌产生的基因毒素colibactin可能驱动结直肠癌的发展。Nature Chemical Biology上发表的一项最新研究结果，基于硼酸开发了一种colibactin前体的模拟物，可作为colibactin活化肽酶ClbP的抑制剂，抑制colibactin的生物合成，从而阻断colibactin的遗传毒性。（@aluba）

Nature Reviews：靶向菌群的癌症疗法（观点）

Nature Reviews Cancer[IF:69.8]

① 肠道菌群不仅影响癌症进展，而且调节对癌症化疗、放疗和免疫疗法的反应；② 肠道菌群可提供利于药物作用的肿瘤微环境，并在药物诱导的免疫细胞死亡后维持抗癌适应性免疫，从而调节化疗效果；③ 肠道菌群可导致患者对辐射的异质反应，从而影响电离辐射治疗的有效性；④ 肠道菌群改变影响患者免疫治疗反应及相关不良事件程度；⑤ 靶向肠道菌群的癌症疗法包括抗生素、粪菌移植、益生菌或特定菌群及饮食管理等，可提高癌症治疗效果且毒性低。

Targeting the gut microbiota for cancer therapy
10-17, doi: 10.1038/s41568-022-00513-x

【主编评语】越来越多的证据表明肠道菌群调节癌症治疗的效果，因此开发了基于菌群的癌症治疗的新兴策略。近日，发表在Nature Reviews Cancer上的这篇观点型综述，回顾了靶向菌群的癌症治疗的最新进展，重点介绍了肠道菌群在免疫治疗中快速发展的领域，并讨论了使用基于菌群疗法并通过免疫疗法和联合疗法辅助癌症治疗的未来方向。（@圆圈儿）

武大团队：基于益生菌孢子的口服药物递送系统，或可强化胰腺癌化疗

Nano Letters[IF:12.262]

① 远端肠道菌可通过肠道-胰腺轴自发转移到胰腺肿瘤组织中；② 其潜在机制为厌氧菌偏好缺氧的肿瘤微环境，而需氧菌则根据pH梯度从低到高发生转移；③ 提取丁酸梭菌的孢子作为药物载体，将其与装载吉西他滨的介孔硅纳米颗粒（MGEM）共价连接，构成基于孢子的口服给药系统（SPORE-MGEM）；④ SPORE-MGEM靶向性更强，可将药物富集在胰腺肿瘤中，是直接注射MGEM的3倍；⑤ 两种胰腺癌（PDAC）小鼠模型中，SPORE-MGEM可显著抑制肿瘤的生长，且无副作用。

Probiotic Spore-Based Oral Drug Delivery System for Enhancing Pancreatic Cancer Chemotherapy by Gut–Pancreas-Axis-Guided Delivery
10-19, doi: 10.1021/acs.nanolett.2c03131

【主编评语】胰腺癌（PDAC）的化疗效果因抗肿瘤药物的瘤内递送不足而受阻。近日，武汉大学张先正团队在Nano Letters发表文章，利用基于益生菌孢子的口服药物递送系统通过肠-胰腺轴易位，增强胰腺癌的化疗效果，本研究提供了增强PDAC化疗的新途径。（@圆圈儿）

Cell子刊：在单细胞水平分析胰腺癌肿瘤菌群

Cancer Cell[IF:38.585]

① 开发了一种宿主-菌群相互作用的单细胞分析（SAHMI）算法，可从单细胞测序中进行系统的微生物检测；② 利用SAHMI分析两个人类胰腺癌队列，在其中一组肿瘤中发现体细胞相关细菌，而非恶性组织中几乎没有；③ 这些细菌主要与肿瘤细胞配对，并与细胞类型特异性基因表达和通路活性相关，如细胞运动和免疫信号传导；④ 建模结果表明，肿瘤浸润淋巴细胞与感染组织中的T细胞非常相似；⑤ 多个独立的数据集显示，细胞相关细菌的信号可预测临床预后。

Tumor microbiome links cellular programs and immunity in pancreatic cancer
10-10, doi: 10.1016/j.ccell.2022.09.009

【主编评语】肿瘤并非无菌组织，而是存在着微生物，然而微生物是如何影响肿瘤的发生或抗肿瘤反应目前尚不清楚。近日，发表在Cancer Cell的这篇文章，开发了一种宿主-菌群相互作用的单细胞分析（SAHMI）算法，用于从宿主组织的单细胞测序中恢复和降噪微生物信号，发现肿瘤中具有体细胞相关细菌，与癌症标志和免疫活动有关且预示着更差的预后。（@圆圈儿）

Cell 子刊：肠道菌群蛋白BefA如何促进胰岛β细胞增殖

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 菌群来源的蛋白BefA在斑马鱼和小鼠发育过程中可促进产胰岛素β细胞的增殖；② 通过多种解剖途径确定BefA可从肠道传播到胰腺，并直接作用于胰岛；③ BefA的脂质结合SYLF结构域会导致合成膜的囊泡形成和渗漏，并导致细菌细胞完整性的丧失；④ BefA突变体膜破坏能力受损，且无法刺激β细胞的扩增；⑤ 宿主来源的膜通透性防御蛋白Reg3蛋白可模拟BefA对胰岛的影响。

BefA, a microbiota-secreted membrane disrupter, disseminates to the pancreas and increases β cell mass
10-13, doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.001

【主编评语】糖尿病的特征之一是菌群失调，然而微生物产物如何影响胰岛素的产生目前尚不清楚。近日，发表在Cell Metabolism上的这篇文章，通过研究菌群来源的蛋白BefA促进产胰岛素β细胞增殖的作用机制，揭示膜透化是细菌和宿主蛋白刺激β细胞扩增的共同机制。（@圆圈儿）

Nature：肠道中无害菌群为何不会被免疫系统攻击？（观点）

Nature[IF:69.504]

① 在胸腺外产生的调节性T细胞（pTreg），可表达FOXP3响应TGF-β介导的信号传递，抑制对无害肠道菌群的免疫反应；② 表达RORγt的细胞需要使用MHC-II向T细胞呈递抗原，促进pTreg分化；③ ILC3、Janus细胞和IV型Thetis细胞都表达RORγt，但是否可在促进pTreg细胞分化中具有抗原呈递作用还需要评估；④ 非ILC3细胞通过整合素αvβ8激活TGF-β，而ILC3通过αvβ3激活TGF-β；⑤ 初始T细胞上TGF-β受体识别被激活的TGF-β，诱导初始T细胞分化成pTreg。

How regulatory T cells are primed to aid tolerance of gut bacteria
10-24, doi: 10.1038/d41586-022-03368-2

【主编评语】免疫系统对危险的致病物质做出快速反应的同时，也需要能忽略宿主自己的细胞和任何良性的细菌。Nature最新发表的新闻观点文章，围绕近期发表的3项研究，讨论了调节性T细胞在抑制针对无害菌群的免疫反应中的重要角色，揭示宿主与无害菌群如何共存。（@RZN）

Nature子刊：HiFi测序助力组装人类肠道菌群高质量基因组

Nature Communications[IF:17.694]

① 对5份人类粪便样本的HiFi宏基因组测序数据组装，获得102个可代表人类肠道菌群不同系统发育类群的完整基因组（cMAGs，hifiasm_meta软件组装贡献度最大）；② 利用HiFi宏基因组测序，能够组装出准确且完整的基因组（即使是较大基因组，超6Mbp）；③ 对一些人类肠道中无法单独培养的原核物种，利用HiFi测序也可组装出其完整的基因组；④ 相比二代短读长，HiFi测序还可组装出高度保守序列（rRNA）和可移动序列（基因岛），进而保证组装质量。

HiFi metagenomic sequencing enables assembly of accurate and complete genomes from human gut microbiota
10-26, doi: 10.1038/s41467-022-34149-0

【主编评语】目前，对人类粪便测序样本进行宏基因组组装很流行。然而，由于存在保守序列、重复序列和可移动序列等，这些MAGs通常存在完整度不足、污染率较高等问题。最近，PacBio的高精度长读段测序（HiFi）已被广泛应用于动植物基因组的组装。近日，韩国延世大学研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过HiFi宏基因组测序成功组装出完整的人类肠道菌群基因组，且不需要binning步骤。相比其他两种软件（metaFlye, HiCanu），hifiasm_meta的组装性能较好。此外，针对可单独或不能单独培养的微生物均可利用HiFi测序组装出高质量基因组。相比二代短读长，利用HiFi测序还组装出高度保守序列（rRNA）和可移动序列（基因岛）。总之，HiFi测序为进一步提高人类肠道菌群基因组质量提供了新视角，但目前测序价格相对昂贵且需要更多的DNA量等问题仍需要改善。（@九卿臣）

用于扩增子测序数据分析的超快、高精度工具LotuS2

Microbiome[IF:16.837]

① LotuS2是一种扩增子数据分析工具，程序设计轻巧、易使用、速度快、且不影响重建微生物群落质量；② LotuS2支持DADA2、uparse和cd-hit等聚类算法，预处理和后处理选项多样，参数可调整；③ 对三个独立的肠道和土壤数据集测试，LotuS2比其他工具平均快29倍，可很好再现样本群落多样性；④ 对已知分类单元的模拟群落测试，相比其他工具，LotuS2恢复了更高比例的正确识别类群；⑤ ASV/OTU水平上，LotuS2精确度、F得分和正确报告16S序列的比例最高。

LotuS2: an ultrafast and highly accurate tool for amplicon sequencing analysis
10-19, doi: 10.1186/s40168-022-01365-1

【主编评语】扩增子测序是分析微生物群落的最常用技术之一，许多处理这些数据的可用工具需要较高的生物信息学技能和计算能力。近日，英国Quadram生物科学研究所在Microbiome发表最新研究，开发了LotuS2（https://github.com/hildebra/lotus2）扩增子测序分析工具，其程序设计轻巧、易于使用、速度快、且不影响重建微生物群落的质量（支持16S、18S和ITS扩增），支持DADA2、uparse、unoise3、cd-hit和vsearch等不同的序列聚类算法。在真实和模拟数据中，LotuS2性能优越，处理速度更快。此外，其输出数据还可直接导入R或作为文本文件导入其他程序。总之，该工具的开发促进了科研人员便捷的挖掘相关数据，值得关注和测试。（@九卿臣）

一种基于逻辑回归的微生物组差异分析新方法

PNAS[IF:12.779]

① 微生物数据高维、稀疏、组成式、实验偏差的特性致使现有方法无法有效控制错误发现率（FDR）；② 逻辑成分分析（LOCOM）是可用于成分分析的稳健逻辑回归方法；③ LOCOM推理基于秩次解释过度分散和小样本量，支持二分类或连续型变量，并支持对混杂因素的调整；④ LOCOM具有低FDR、高灵敏度、无需伪计数的特性，与ANCOM、ANCOM-BC、ALDEx2相比在效应量大或小时都有很强的鲁棒性；⑤ LOCOM可加速疾病预后和诊断的标志物寻找或药物靶向微生物发现。

LOCOM: A logistic regression model for testing differential abundance in compositional microbiome data with false discovery rate control
07-22, doi: 10.1073/pnas.2122788119

【主编评语】目前主流的微生物组差异分析方法大多是基于对数转换数据进行的，但矩阵中的零计数却不能参与对数转化，因此需要对这些条目添加很小的数以进行对数转换，导致现有方法难以控制错误发现率，此外，16S扩增子或宏基因组测序实验也会引入偏差。PNAS上近期发表了一项研究，开发了一个基于逻辑成分分析的R包LOCOM，用于微生物组的差异丰度分析，且不需要伪计数，相较现有方法显著提升了灵敏度，且对实验偏差具有鲁棒性。（@青城昊）

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