10文聚焦IBD：从基础到临床，战肠炎有何新思路？ | 热心肠日报

今天是第2337期日报。

改变色氨酸代谢，或可改善IBD

Gut[IF:31.793]

① 小鼠结肠炎模型和独立人类队列的代谢组学研究显示，黄嘌呤（XANA）和犬尿酸（KYNA）的丰度与小鼠/人类的肠道炎症呈负相关；② XANA或KYNA可通过芳烃受体（AhR）的激活和提高氧化磷酸化水平，促进肠道上皮细胞的存活和增殖，降低结肠炎的严重程度；③ XANA和KYNA可促进T细胞的糖酵解过程，对激活和向TH17表型的极化有积极影响；④ 重组表达的氨基二酸盐氨基转移酶可以促进KYNA和XANA的产生，对结肠炎模型小鼠有保护作用。

Rewiring the altered tryptophan metabolism as a novel therapeutic strategy in inflammatory bowel diseases
10-21, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327337

【主编评语】色氨酸（Trp）代谢的改变如何影响炎症性肠病（IBD）尚不清楚。Gut发表的研究发现了一个将色氨酸代谢与肠道炎症和IBD联系起来的新机制。给结肠炎小鼠补充XANA和KYNA后，能缓解结肠炎。通过用AADAT（犬尿氨酸转氨酶2，可以将犬尿氨酸和3H-犬尿氨酸分别转化为KYNA和XANA）干预结肠炎小鼠，操纵内源性代谢途径，可降低小鼠结肠炎症程度。本研究或可为治疗IBD提供新的思路。（@NL）

组蛋白甲基转移酶可调节T细胞脂质代谢以影响肠道炎症

Gastroenterology[IF:33.883]

① 药物抑制组蛋白甲基转移酶G9a的活性，可在体外促进人初始T细胞（nT）TCR激活后自发分化为FOXP3+诱导性调节T细胞（iTreg）；② G9a酶活性的抑制减少了T细胞组蛋白H3K9me2修饰，激活SREBP依赖的胆固醇合成途径，增加了胞浆内及膜结合胆固醇，支持线粒体能量代谢和生物膜形成，促进向Treg细胞分化；③ 药物抑制G9a可促进小鼠体内抗原刺激的Treg扩增，缓解TNBS诱导的急性结肠炎；④ 敲除Treg的G9a可控制过继性T细胞抑制引起的小鼠慢性结肠炎。

G9a Modulates Lipid Metabolism in CD4 T cells to Regulate Intestinal Inflammation
10-19, doi: 10.1053/j.gastro.2022.10.011

【主编评语】T细胞在炎症性肠病（IBD）的发生发展中起着重要作用，IBD患者的慢性肠道炎症与肠道组织驻留的效应T细胞和调节性T细胞数量与功能紊乱相关。此前有研究表明，组蛋白甲基转移酶G9a与T细胞的分化与命运决定有关。近日Gastroenterology发表研究文章，发现G9a可以调控T细胞的胆固醇生物合成途径而影响其分化命运，药物抑制或基因敲除G9a可以缓解T细胞相关的小鼠结肠炎，为G9a抑制剂在IBD等免疫相关疾病治疗中的应用提供了证据支持。（@芥末）

Nature子刊：DNMT3A调控肠道上皮屏障功能及再生，影响IBD

Nature Communications[IF:17.694]

① 在克罗恩病患者的肠道上皮细胞中，DNMT3A表达下调；② 在肠道上皮细胞系（Caco-2细胞）中，敲除DNMT3A诱导转录失调及低甲基化，后者与再生能力、跨膜电阻抗及细胞间连接形成的受损相关；③ 在Caco-2细胞形成的3D球状体结构中，敲除DNMT3A改变肠道的超微结构，顶端连接复合物缩短；④ 在肠道上皮细胞特异性敲除DNMT3A的小鼠中，肠道上皮细胞的转录组及DNA甲基化组改变，杯状细胞数量减少，肠道屏障功能受损，且对DSS诱导结肠炎的易感性增加。

DNA methyltransferase 3A controls intestinal epithelial barrier function and regeneration in the colon
10-21, doi: 10.1038/s41467-022-33844-2

【主编评语】DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）参与DNA甲基化修饰，其基因变异与IBD相关。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，在克罗恩病患者中观察到肠道上皮细胞的DNMT3A表达下调。机制上，DNMT3A缺失导致低甲基化，使肠道上皮屏障的功能及再生受损，从而增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性。（@aluba）

FUT8调控粘液中的粘蛋白组成，从而影响溃疡性结肠炎的进展

PNAS[IF:12.779]

① 在溃疡性结肠炎（UC）患者的炎症远端结肠中，FUT8的表达显著高于健康对照，MUC1等多种粘蛋白的水平上调，MUC17粘蛋白的水平下调；② FUT8敲除小鼠的粘液组成发生变化，中性/酸性粘蛋白的比值改变，远端结肠的FUT8特异性岩藻糖基化组分缺失，近端结肠粘液层变薄，FUT8缺失在小鼠UC中起保护作用；③ 机制上，FUT8可促进MUC1向细胞膜的运输，增加MUC2及MUC5AC的胞外分泌，并增强粘蛋白与细胞表面的粘附。

The ulcerative colitis-associated gene FUT8 regulates the quantity and quality of secreted mucins
10-17, doi: 10.1073/pnas.2205277119

【主编评语】粘液屏障保护机体免受病原体侵害，粘蛋白是其主要成分。PNAS上发表的一项最新研究结果，发现岩藻糖基转移酶8（FUT8）在溃疡性结肠炎患者的炎症远端结肠中高表达，伴随着多种粘蛋白水平的上调。机制上，FUT8通过促进MUC1向细胞膜的运输，并增加MUC2与MUC5AC的胞外分泌，以增强粘蛋白与细胞表面的粘附，从而调控细胞表面的粘液组成，以及肠道上皮细胞与细菌的互作，最终影响肠道炎症的发生发展。（@aluba）

南京农大Cell子刊：雌激素受体参与肠道炎症调节的新机制

Cell Reports[IF:9.995]

① 雌激素受体β（ERβ）以NLRP6依赖的方式缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，抑制体重下降，减轻肠道损伤；② 在结肠上皮细胞中，ERβ可结合NLRP6基因的启动子促进其转录，还可直接结合NLRP6蛋白促进炎症小体组装；③ ERβ-NLRP6轴与ULK1、BECN1、LC3B、p62等自噬相关蛋白互作，促进自噬体生物发生，增加自噬流量；④ ERβ-NLRP6轴介导的自噬抑制线粒体损伤及活性氧积累，促进ASC、Casp-1 p20、IL-1β、TNF-α等炎性介质的泛素化降解而抑制炎症反应。

Estrogen receptor β activation inhibits colitis by promoting NLRP6-mediated autophagy
10-11, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111454

【主编评语】雌激素受体β（ERβ）和NOD样模式识别受体NLRP6在肠道组织中高度表达。已有研究表明，ERβ和NLRP6的缺失可加重小鼠模型的结肠炎；但其内在机制尚不完全清楚。近日，南京农业大学动物医学院宋素泉团队在Cell Reports发表研究文章，发现ERβ可调控肠上皮细胞中NLRP6转录及炎性小体组装，进而通过ERβ-NLRP6自噬途径缓解结肠炎症，揭示了ERβ-NLRP6-自噬途径维持肠上皮细胞稳态和促进肠炎组织修复的调节机制，为结肠炎的防治提供了新的思路。（@芥末）

刘占举团队：G蛋白偶联受体在调节肠道稳态和IBD中的关键作用（综述）

Mucosal Immunology[IF:8.701]

① 典型G蛋白偶联受体（GPCR）信号激活通过将异源三聚体G蛋白解离成Gα和Gβγ亚基而发生；② 肠道免疫细胞表达多种GPCR，介导上皮细胞、中性粒细胞、单核吞噬细胞、先天性淋巴细胞、T细胞和B细胞与环境因素之间的复杂相互作用；③ 多种GPCR信号通路参与炎症性肠病（IBD）相关病理生理过程；④ 多种GPCR在IBD诊断、治疗和监测方面具有潜力；⑤ 虽许多靶向GPCR的药物已被证明在IBD临床前阶段有效，但从基础研究到临床应用转化仍有很长的路要走。

Critical roles of G protein-coupled receptors in regulating intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease
06-22, doi: 10.1038/s41385-022-00538-3

【主编评语】G蛋白偶联受体是一组膜蛋白，可介导对各种信号分子（如激素、神经递质和环境刺激物）的大部分生理反应。同济大学附属第十人民医院的刘占举教授团队在Mucosal Immunology发表综述， 概述了G蛋白偶联受体的基本生理功能和信号通路，及其在粘膜免疫和IBD调节中的作用。（@RZN）

Lancet子刊：Etrolizumab可用于中重度活动性克罗恩病患者的维持治疗

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 385名患者分别接受安慰剂（97名），105mg（143名）或210mg Etrolizumab（145名）的诱导治疗；② 第14周，210mg组的临床缓解率及内镜改善率分别为33%及27%，安慰剂组分别为29%及22%，均无显著差异；③ 434名诱导期应答患者均分为两组，分别接受安慰剂或105mg Etrolizumab的维持治疗；④ 第66周，Etrolizumab组的临床缓解率和内镜改善率均显著高于安慰剂组（35% vs. 24%，24% vs. 12%）；⑤ 诱导期及维持期，各组的不良事件发生率相似。

Etrolizumab as induction and maintenance therapy in patients with moderately to severely active Crohn's disease (BERGAMOT): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial
10-11, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00303-X

【主编评语】Etrolizumab是一种β7单抗。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，在中重度活动性克罗恩病患者中，相比于安慰剂，Etrolizumab在维持期（而非诱导期）可显著增加临床缓解率和内镜改善率。（@aluba）

Lancet子刊：部分随机、患者偏好试验助力解决IBD临床研究患者招募难题（评论）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 炎症性肠病（IBD）的随机对照试验（RCT）面临患者招募率和参与率下降的问题，成本也因此大幅上升；② 很多患者因对干预措施有强烈的偏好或反对（如不愿被随机分配到安慰剂组）而拒绝参与RCT；③ 部分随机、患者偏好的试验允许患者选择可接受的干预方式而形成患者偏好队列，从而加快招募速度，增加参与率，并与随机队列共同构成完整的试验队列；④ 患者偏好试验的选择偏差和低有效性引人担忧，但初步数据表明该类型试验与传统RCT的结果类似。

Partially randomised, patient preference trials for inflammatory bowel disease
11-01, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00240-0

【主编评语】长期以来，随机对照试验（RCT）被认为是评估炎症性肠病（IBD）临床干预措施的金标准。但是，RCT面临着日渐严重的患者招募率和参与率下降的问题。很多患者也因对干预措施有强烈的偏好或反对而拒绝参加RCT。近日，Lancet Gastroenterology & Hepatology发表评论指出，初步数据表明部分随机、患者偏好的临床试验可以解决选择偏差和低可靠性问题，有望成为破解IBD临床试验患者招募难题的替代选择。（@芥末）

摄入未加工/轻度加工食品或可降低克罗恩病风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入来自欧洲8个国家的413,590名参与者（68.6%女性、平均51.7岁），平均随访13.2年期间，分别确诊179例克罗恩病（CD）和431例溃疡性结肠炎（UC）；② 相比于未加工/轻度加工食品摄入最少者，未加工/轻度加工食品摄入最多者的CD风险下降43%，尤其是摄入较多水果和蔬菜者，CD风险分别下降46%和45%；③ 未加工/轻度加工食品的摄入与UC风险无关；④ 超加工食品的摄入与CD或UC风险无关。

Food processing and risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis: A European Prospective Cohort Study
10-11, doi: 10.1016/j.cgh.2022.09.031

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过41万名欧洲人进行平均13年随访后发现，摄入更多的未加工/轻度加工食品与克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）的风险降低相关，而超加工食品的摄入与IBD风险无显著关联。（@aluba）

近30年随访数据，IBD患者死于心血管疾病和感染的风险更高

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 纳入挪威756例炎症性肠病（IBD）患者，其中519例溃疡性结肠炎（UC）、237例克罗恩病（CD），每例患者对应5名匹配的健康对照；② 中位随访时间为28年，IBD患者与对照组的全因死亡率没有统计学差异（26.7% vs. 26.4%），UC患者和CD患者的总体死亡率结论类似；③ CD患者中，男性、40岁后发病、患结肠疾病分别与死亡率增加65%、72%、57%相关；④ 与对照组相比，UC和CD患者死于心血管疾病的风险分别高51%、104%，死于感染的风险分别高49%、323%。

Mortality in patients with Inflammatory Bowel Disease: Results from 30 years of follow-up in a Norwegian inception cohort (the IBSEN study)
10-14, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac156

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis近日发表了挪威东南部炎症性肠病队列（IBSEN）近30年的随访结果，确诊30年内，炎症性肠病患者的全因死亡率与健康对照者没有显著差异，但死于心血管疾病和感染的风险增加。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：NL，往、昔℡，aluba，芥末，苗钟化，Akkk，WK红叶

点击阅读过去10天的日报：

1024 | NEJM长文详解：如何预防口腔癌？

1023 | 人群大数据：补充维生素D真的有益吗？

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容