今日Science+Nature：限时进食和IBD研究再获突破 | 热心肠日报

今天是第2333期日报。

Nature：鉴定可促进肠道炎症的环境化学物质

Nature[IF:69.504]

① 开发一种结合公开数据库、斑马鱼的化学筛选、机器学习和小鼠模型的系统性方法，用于鉴定调控肠道炎症的环境化学物质；② 用该方法发现多种农业相关化学物质（如农药）有潜在的促肠道炎症作用，并证实除草剂戊炔草胺能促进小肠和大肠的炎症；③ 机制上，戊炔草胺作用于树突状细胞和T细胞，通过抑制芳香烃受体（AHR）信号，促进NF-κB–C/EBPβ信号轴驱动的促炎反应。

Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation
10-20, doi: 10.1038/s41586-022-05308-6

【主编评语】除了遗传因素，环境因素也是决定炎症性肠病（IBD）易感性和严重性的重要因素。Nature最新发表了来自哈佛医学院Francisco J. Quintana团队的研究，开发了一套系统性方法，用于鉴定IBD等炎症性疾病的环境因素和发病机制，并发现除草剂戊炔草胺能通过干扰AHR–NF-κB–C/EBPβ信号轴，诱导树突状细胞和T细胞的促肠炎作用，从而增加肠道炎症风险。（@mildbreeze）

Science：符合昼夜节律的限时进食，如何让小鼠抵抗肥胖

Science[IF:63.714]

① 高脂饲喂的小鼠中，在活动期进食的限时进食（TRF）可通过增加能量消耗抵抗肥胖，而在休息期进食的TRF则减少能量消耗、促进肥胖；② 脂肪组织中耗能的肌酸循环介导了活动期TRF的代谢益处，而敲除Zfp423可提高肌酸激酶B和肌酸水平，增强脂肪产热，使休息期TRF小鼠也抵抗肥胖；③ 脂肪中的肌酸合成和代谢受昼夜节律调控（活动期最强），活动期TRF增强这种节律性，促进饮食诱导的脂肪产热；④ 脂肪中的时钟基因Bmal1通过肌酸代谢调控代谢健康。

Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis
10-20, doi: 10.1126/science.abl8007

【主编评语】进食节律与光-暗周期不一致可导致外周生物钟紊乱和肥胖，而将进食限制在活动期则能缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。Science最新发表了来自美国西北大学Joseph Bass团队的研究，发现将小鼠的进食时间限制在其活动期（夜间）能通过增强脂肪细胞产热作用来抵抗高脂饮食导致的肥胖，并揭示了脂肪组织昼夜节律和耗能的肌酸循环在其中的关键作用。总之，该研究为符合昼夜节律的限时进食对代谢的改善作用提供了一种新的机制。（@mildbreeze）

JAMA：微生物组疗法SER-109对复发性艰难梭菌感染的长期疗效

JAMA[IF:157.335]

① 一项多中心双盲随机对照试验中，182名复发性艰难梭菌感染患者分2组，接受SER-109或安慰剂治疗；② 干预后24周内，SER-109组和安慰剂组各有19人（21.3%）和44人（47.3%）复发；③ 大部分复发（65.1%）发生在4周内，仅6.3%的患者在12-24周内复发；④ SER-109的优势在2周时已经显现，且持续至24周；⑤ SER-109的耐受性良好，其不良事件多于安慰剂组，主要有腹胀、便秘、腹泻和尿路感染。

Extended Follow-up of Microbiome Therapeutic SER-109 Through 24 Weeks for Recurrent Clostridioides difficile Infection in a Randomized Clinical Trial
10-19, doi: 10.1001/jama.2022.16476

【主编评语】在一项3期临床试验中（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1052080038），复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者在常规抗生素治疗后连续3天服用SER-109（由纯化的厚壁菌孢子组成的微生物组疗法）能有效减少8周内的艰难梭菌感染复发。JAMA近期发表了该试验的后续研究，将随访时间延长至24周，发现SER-109可以在更长的时间范围内预防rCDI，为其临床应用提供了进一步的证据。（@mildbreeze）

肠道菌群如何影响多发性硬化症小鼠的神经炎症

Microbiome[IF:16.837]

① 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠肠道菌群的组成及丰度发生变化；② 万古霉素增加了诱导调节性T细胞的梭菌簇XIVa和XVIII等细菌丰度，依赖菌群改善EAE；③ 梭状芽孢杆菌等36种菌与EAE严重程度正相关，嗜黏蛋白阿克曼菌及乳酸杆菌等13种菌与EAE严重程度负相关；④ 人结肠厌氧棍状菌通过产生丁酸盐改善EAE且可诱导RORγt+细胞，其水平升高或可抑制宿主的神经炎症反应；⑤ 粪肠球菌可能通过诱导结肠中Th17细胞加重EAE。

Mining the microbiota to identify gut commensals modulating neuroinflammation in a mouse model of multiple sclerosis
10-17, doi: 10.1186/s40168-022-01364-2

【主编评语】多发性硬化（MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。肠道菌群在MS及其实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的自身免疫中起着重要作用，但具体涉及该病的肠道细菌菌株尚不明确，抗生素治疗EAE的具体作用机制也不清楚。近日，美国西奈山伊坎医学院的Stephanie K. Tankou及其团队在Microbiome发表文章，报道了50种肠道细菌与EAE的严重程度有相关性，并给出了万古霉素可以通过依赖肠道菌群的肠-脑轴缓解EAE的新机制。（@芥末）

瑞金医院：一种肠菌酶或能预测帕金森病患者对左旋多巴的应答

Neurology[IF:11.8]

① 纳入101名PD患者作为发现队列，43名PD患者作为验证队列，根据对左旋多巴的应答将患者分为中度应答及良好应答两组；② 中度应答患者粪便中的酪氨酸脱羧酶（tyrDC）基因及粪肠球菌的相对丰度显著高于良好应答患者；③ tyrDC基因丰度与患者对左旋多巴的应答独立显著相关；④ tyrDC基因丰度可准确预测患者对左旋多巴的应答，在发现队列及验证队列中，敏感度分别为80.0%及85.0%，特异性分别为84.3%及95.7%，AUC分别为0.85及0.95。

Association Between Microbial Tyrosine Decarboxylase Gene and Levodopa Responsiveness in Patients With Parkinson Disease
08-31, doi: 10.1212/WNL.0000000000201204

【主编评语】帕金森病（PD）患者对左旋多巴的应答存在个体差异。瑞金医院的肖勤团队在Neurology上发表的一项横断面队列研究结果，发现粪便中的酪氨酸脱羧酶基因的相对丰度与PD患者对左旋多巴的应答独立显著相关，利用酪氨酸脱羧酶基因丰度可准确预测PD患者对左旋多巴的应答。（@aluba）

新发帕金森病患者的肠道菌群特征

NPJ Parkinson's disease[IF:9.304]

① 肠道菌群被认为与帕金森病（PD）发病机制有关，但PD药物和疾病持续时间等混杂因素对菌群的影响尚未明晰；② 纳入两个大型独立队列（含136、56个PD患者和85、87个健康人），16S测序探究未治疗的新发PD与HC受试者间的菌群差异；③ 两队列均显示PD和HC受试者的肠道菌群组成不同，表明新发PD患者肠道菌群已被改变，不存在多巴胺能药物产生的混杂效应；④ 尽管两队列差异物种不同，但PD患者多个SCFA产生菌均减少，特别是归属毛螺菌科的几个物种。

Fecal microbiome alterations in treatment-naive de novo Parkinson’s disease
10-10, doi: 10.1038/s41531-022-00395-8

【主编评语】先前研究发现，帕金森病（PD）患者的肠道菌群改变，常被认为是其发病机制之一，但相关研究没有充分考虑、调整PD相关药物和疾病持续时间等混杂因素对肠道菌群的影响。事实上，几乎所有的PD患者都已经使用过多巴胺能药物，并在诊断几年后被纳入研究。近日，荷兰格罗宁根大学研究人员在NPJ Parkinson's disease发表最新研究，纳入两个未治疗的新发PD队列（共包含192个PD患者和172个健康人），发现PD患者的肠道菌群在诊断时已经发生改变，不存在多巴胺能药物产生的混杂效应。与先前研究相比，未接受治疗的PD患者在物种分类上的差异更小。总之，该研究为未来基于肠道菌群进一步缓解PD提供了新见解。（@九卿臣）

安徽医科大学：大气颗粒物或可通过肠脑轴促进精神分裂症

Science of the Total Environment[IF:10.753]

① 40只雄性C57BL/6小鼠随机分为颗粒物（PM）组、对照组和精神分裂症组（注射MK801造模），干预14天，PM组出现类似MK801组的SCZ样行为；② PM暴露显著增加疣微菌门丰度，纤维杆菌显著降低，并与磷酸胆碱和雌三醇水平显著相关；③ 磷酸胆碱与兴奋及焦虑负相关，雌三醇水平与学习和空间记忆正相关；④ PM暴露还显著改变了雌激素信号通路和胆碱代谢通路；⑤ 移植PM暴露小鼠粪便菌群的小鼠重现兴奋和焦虑症状，海马神经细胞形态异常，炎症细胞增多。

Effects of urban particulate matter on gut microbiome and partial schizophrenia-like symptoms in mice: Evidence from shotgun metagenomic and metabolomic profiling
10-08, doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.159305

【主编评语】大气颗粒物（PM）是大气成分中的重要组成部分，给环境、气候以及人体健康带来很大威胁，有研究发现PM与精神分裂症（SCZ）风险增加有关。此外，肠道菌群紊乱也与SCZ有关。然而，目前尚不清楚PM诱发的SCZ症状是否和肠道菌群有关？近日，安徽医科大学苏虹及团队在Science of the Total Environment发表最新研究，通过动物实验和粪菌移植，发现暴露于PM的小鼠肠道菌群和代谢通路显著改变，出现类似SCZ的症状，小鼠移植暴露PM环境小鼠的粪便菌群也出现明显的兴奋、焦虑行为。总之，本研究为未来改变PM相关神经行为提供了新证据。（@九卿臣）

瑞金医院：β-淀粉样蛋白诱导肠道菌群失调，伴随胆碱能抗炎途径抑制

Journal of Neuroinflammation[IF:9.587]

① 通过侧脑室注射Aβ1-42构建阿尔兹海默病（AD）小鼠模型，探究胆碱能途径在AD调控中的作用；② Morris水迷宫实验表明，Aβ导致小鼠认知障碍，并造成神经元损伤；③ Aβ治疗组体重低于其他两组，小鼠肠道菌群在干预4周后发生改变，而在基线和2周时则没有；④ 相比对照和假手术组，AD模型小鼠结肠结构改变、促炎因子水平增加、大脑和结肠的淀粉样蛋白生成途径被激活，同时伴随着胆碱能抗炎途径的抑制。

Injection of amyloid-β to lateral ventricle induces gut microbiota dysbiosis in association with inhibition of cholinergic anti-inflammatory pathways in Alzheimer’s disease
09-28, doi: 10.1186/s12974-022-02599-4

【主编评语】先前研究报道，阿尔兹海默病（AD）及轻度认知障碍患者存在肠道菌群失调，但相关菌群失调机制尚不清楚。胆碱能抗炎途径（尤其在肠道内）是中枢神经系统调节外周免疫稳态的重要途径，但胆碱能抗炎途径功能障碍和肠道菌群失调有何关联，仍需探究。近日，瑞金医院陈生弟、汤荟冬及团队在Journal of Neuroinflammation发表最新研究，通过注射Aβ1-42构建AD小鼠模型，发现Aβ在中枢神经系统中可导致肠道菌群失调，加速淀粉样物质生成，这与抑制胆碱能抗炎途径有关。（@九卿臣）

南京鼓楼医院Cell子刊：脂肪如何与大脑交流，损伤糖尿病患者的认知功能？

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 将高脂小鼠和糖尿病患者脂肪组织来源的细胞外囊泡（EVs）移植和注射到正常小鼠，小鼠出现明显的突触丢失和认知功能损伤；② EVs及miRNAs介导脂肪组织和大脑的通讯，通过膜蛋白依赖性方式转运至大脑，在海马神经元中富集；③ 脂肪组织EVs携带的内容物miRNAs促进海马突触丢失和认知障碍，其中miR-9-3p介导突触损伤；④ miR-9-3p通过靶向脑源性神经营养因子损伤突触， 抑制海马或脂肪组织中miR-9-3p可显著缓解糖尿病相关突触损伤和认知障碍。

Extracellular vesicles mediate the communication of adipose tissue with brain and promote cognitive impairment associated with insulin resistance
09-06, doi: 10.1016/j.cmet.2022.08.004

【主编评语】糖尿病会显著增加认知障碍的风险，严重威胁老年人的生活质量，脂肪组织功能异常在认知障碍的发展过程中起着重要作用。目前，针对这些脂肪组织的干预方法不能很好的逆转认知障碍的进程。近日，南京鼓楼医院内分泌科毕艳及团队在Cell Metabolism发表最新研究，发现脂肪组织衍生的外泌体及其内容物miRNAs介导脂肪组织和大脑间的通讯，通过膜蛋白依赖的方式转移到大脑中富含神经元的部位（尤其是海马体）。将高脂饮食喂养的小鼠或糖尿病患者的脂肪组织衍生的外泌体移植到正常小鼠，会导致其突触丧失和认知障碍，通过靶向抑制海马或脂肪组织中miR-9-3p可显著缓解糖尿病相关突触损伤和认知障碍。总之，该研究为糖尿病认知障碍的药物干预靶点提供了新思路。（@九卿臣）

Nature Outlook：抑郁症和肥胖的“双向奔赴”

Nature[IF:69.504]

① 全球肥胖发病率上升的同时，抑郁症发病率也稳步上升，发现肥胖人群中抑郁症患病率是正常体重人群的两倍；② 促炎细胞因子在肥胖或抑郁患者中均显著增加，并可能相互作用导致另一种疾病的发生；③ 抑郁引起的皮质醇增加会加剧肥胖，肥胖诱导的皮质醇增加也会加剧抑郁症；④ 共病患者应先治疗抑郁症，较差的精神状态和抗抑郁药物对肥胖患者可能有负面影响，导致恶性循环；⑤ 限制能量平衡膳食可有效降低抑郁评分，但过快减重会有严重反弹的风险。

The vicious cycle of depression and obesity
08-24, doi: 10.1038/d41586-022-02207-8

【主编评语】肥胖症常常伴有抑郁，肥胖的患者多数都有心理问题，因肥胖导致不自信，造成抑郁。抑郁症的患者也常出现饮食不规律、暴饮暴食、不愿意外出运动，最终导致肥胖，两者互相影响。最近，Nature上面发表最新文章论述了二者间的恶性循环。作者发现两种疾病间存在相互交织、相互重叠的生化反应，每一种都在加剧另一种疾病的恶化，为肥胖或者抑郁雪上加霜。文中还指出共病患者应先治疗抑郁症，较差的精神状态和抗抑郁药物对肥胖患者可能有负面影响，导致恶性循环。此外，作者提倡减肥需要循序渐进，最好能在专业指导下科学减肥，避免操之过急增加严重反弹的风险。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，XLyasby，aluba，往、昔℡，upupup，苗钟化

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