张雯等Cell突破：感受疼痛的肠神经调控菌群，保护肠道 | 热心肠日报

今天是第2326期日报。

张雯等Cell突破：感受疼痛的神经如何调菌群、护肠道

Cell[IF:66.85]

① 在结肠炎模型小鼠中，肠道中的TRPV1+ 伤害感受器具有组织保护功能；② 清除伤害感受器改变肠道菌群组成，以革兰氏阳性菌介导的方式加剧小鼠结肠炎；③ 给无菌小鼠定植梭菌属细菌加剧了伤害感受器缺失时的肠炎，但在伤害感受器完好时起保护作用；④ 机制上，伤害感受器在肠道炎症中活化，上调神经肽P物质（SP）的生成，SP调控肠道菌群发挥组织保护作用，回补SP可减轻缺失伤害感受器小鼠的肠道炎症；⑤ 菌群反过来也调控SP表达；⑥IBD患者肠道中TRPV1+神经减少。

Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection
10-13, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008

【主编评语】疼痛在维持机体健康中有重要作用，但慢性疼痛也会严重影响病人的生活质量。炎症性肠病（IBD）作为一种慢性炎症性疾病，腹痛是其常见症状之一，然而感受疼痛的神经是否对肠道炎症具有影响，目前人们还所知甚少。Cell最新发表了来自康奈尔大学医学院David Artis教授团队、张雯博士作为第一作者的重磅研究，通过采用神经生物学和遗传学方法，结合DSS诱导的结肠炎以及无菌和悉生小鼠等动物模型，揭示了肠道中感受疼痛的神经——TRPV1+ 伤害感受器（nociceptor）的一种新功能。该研究表明，这些神经通过释放神经肽P物质（substance P，SP）调控肠道菌群，在肠道损伤和炎症过程中发挥了关键的组织保护作用。这些发现为研发基于神经调节的IBD等慢性炎症性疾病的治疗方法提供了新的证据和思路。（@mildbreeze）

张群业等Cell子刊：肠道菌群失调或与腹主动脉瘤的发展有关

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 招募33例腹主动脉瘤（AAA）患者和31名健康人，患者存在明显菌群失调，多种细菌、古菌、病毒丰度显著改变；② 患者菌群代谢途径（色氨酸代谢、LPS合成等富集）和代谢谱（抗氧化、抗炎等代谢物下降）与健康人显著不同；③ 患者肠道菌群显著增加了中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，促进AAA发展；④ 补充肠罗斯氏菌及丁酸盐可降低小鼠中性粒细胞浸润和NET形成、炎症和主动脉壁血管平滑肌细胞的异常表型转换，从而缓解AAA的发展。

Gut microbiome dysbiosis contributes to abdominal aortic aneurysm by promoting neutrophil extracellular trap formation
10-12, doi: 10.1016/j.chom.2022.09.004

【主编评语】腹主动脉瘤（AAA）主要由动脉壁退行性病变引起，属于动脉扩张性疾病，目前仍缺乏有效的非手术干预方法。近日，山东大学齐鲁医院张群业、张澄和山东省立医院王哲及团队在Cell Host and Microbe发表最新研究，纳入33例AAA患者和31名健康人，发现患者存在显著的肠道菌群失调，菌群代谢途径和代谢谱也发生显著变化，多种抗炎、抗氧化代谢物水平显著降低，LPS等途径富集。基于动物实验，发现肠罗斯氏菌及其代谢物丁酸盐显著抑制腹主动脉中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱形成，显著改善AAA的多种病理改变，有效减缓了疾病的进展。总之，本研究为未来靶向肠道菌群有效干预AAA提供了新靶点，值得关注。（@九卿臣）

肠神经系统对胃肠道免疫的环境感知与调控（综述）

Trends in Molecular Medicine[IF:15.272]

① 肠神经系统（ENS）类似于中枢神经系统，而非外周神经系统的其他部分；② 单细胞基因组学和成像技术的突破性进展有助于深入了解不同功能的神经元和神经胶质细胞群；③ 肠神经元与神经胶质细胞和几乎所有类型的肠细胞密切相互作用；④ 这些相互作用使ENS处于稳态和病理条件下免疫与代谢的多种调节回路的中心；⑤ ENS、肠细胞和免疫细胞共同构成了人体最先进的感知系统之一，该系统位于胃肠壁的战略位置，以触发对环境变化的协调反应。

Environmental perception and control of gastrointestinal immunity by the enteric nervous system
10-05, doi: 10.1016/j.molmed.2022.09.005

【主编评语】肠神经系统 (ENS) 沿胃肠道形成一个多功能的感知系统，并与肠道中的大多数细胞类型相互作用。近日，发表在Trends in Molecular Medicine上的这篇综述，总结了肠道、中枢和外周神经系统之间的局部细胞相互作用以及远程回路，并讨论了最近发现的肠道神经元和神经胶质细胞对生物和非生物环境变化作出反应的机制，以及它们如何调节肠道免疫和炎症。因此，肠神经系统作为一个综合的感知系统，在稳态和病理生理条件下具有多种免疫调节功能。（@圆圈儿）

中性粒细胞如何调控结肠炎？

Gut[IF:31.793]

① 不同的敲除小鼠结果显示，在中性粒细胞而非淋巴细胞、上皮细胞或CD11c+细胞中的CARD9可预防肠道炎症；② 肠炎状态下，Card9的缺失不影响肠道中性粒细胞总的数量，但显著减少了激活的Ly6G+CD11b+中性粒细胞数量；③ 体内外实验均表明，中性粒细胞中的Card9缺失导致中性粒细胞的存活缺陷，影响白色念珠菌的杀伤能力；④ 机制上，CARD9的显著促进了线粒体活性氧物质产生，线粒体功能紊乱，并通过凋亡导致中性粒细胞过早死亡。

CARD9 in neutrophils protects from colitis and controls mitochondrial metabolism and cell survival
09-27, doi: 10.1136/gutjnl-2022-326917

【主编评语】Card9作为IBD易感基因之一，已被证明对肠道炎症和真菌感染具有保护作用。然而，其细胞来源和机制尚不清楚。近期Gut发表的一项研究表明，中性粒细胞而非其他细胞中的CARD9通过控制线粒体代谢和细胞存活从而抑制结肠炎，该研究为探究CARD9在中性粒细胞线粒体中的作用及其在肠道炎症中的功能提供了新的见解，为以中性粒细胞为靶点的新的治疗策略提供了基础。（@MD）

二氧化钛纳米颗粒如何影响IBD的遗传易感性？

Gut[IF:31.793]

① 相比对照，TiO2处理使PTPN22-R619W（PTPN22变体）小鼠对DSS模型的急性结肠炎更敏感；② TiO2处理可损伤急性结肠炎中PTPN22-R619W小鼠的巨噬细胞稳态，并促进其促炎巨噬细胞的表型，删除巨噬细胞可部分挽救PTPN22-R619W变体对急性结肠炎的保护；③ 在DSS处理的PTPN22-R619W小鼠中，细胞毒性CD8+T细胞在早期减少，但在TiO2给药后恢复；④ TiO2处理导致细胞毒性CD8+T细胞中的IFNγ水平增加，并增加了促炎巨噬细胞对IFNγ信号的应答反应。

TiO2 nanoparticles abrogate the protective effect of the Crohn’s disease-associated variation within the PTPN22 gene locus
10-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325911

【主编评语】环境因素可以影响IBD的遗传易感性，已知PTPN22（非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶22）能保护患者免受克罗恩病的影响，但影响PTPN22的环境因素并不清楚。近期Gut 发表的一项研究发现，在急性结肠炎模型中利用TiO2纳米颗粒（可作为食品添加剂）处理表达PTPN22变体的小鼠可加重结肠炎的易感性。该工作阐明了PTPN22变异和环境因素TiO2在IBD发病机制中的互作，提示遗传与环境因素共同影响IBD的进展。（@MD）

国内团队：肠罗斯氏菌抑制结肠炎的机制

EBioMedicine[IF:11.205]

① 肠罗斯氏菌可促进TNBS诱导结肠炎模型小鼠结肠组织中Toll样受体5（TLR5）的表达和调节性T细胞（Treg）分化，TLR5的缺失后Treg分化受阻；② 肠罗斯氏菌通过TLR5促进肠上皮细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），后者诱导树突状细胞分泌IL-10和TGFβ，进而促进Treg分化；③ TLR5的缺失或TSLP的抑制减弱了肠罗斯氏菌对TNBS诱导的小鼠结肠炎的保护作用；④ 克罗恩病患者肠道组织中TLR5、TGFb、TSLP和IL-10的表达及肠罗斯氏菌丰度均降低。

Roseburia intestinalis stimulates TLR5-dependent intestinal immunity against Crohn's disease
09-28, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104285

【主编评语】肠道共生菌对于控制克罗恩病（CD）的促炎反应至关重要。先前研究表明，未治疗的CD患者的肠罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）丰度显著降低，且肠罗斯氏菌促进调节性T细胞（Treg）的分化在抑制结肠炎症中发挥作用。然而，肠罗斯氏菌如何调节CD中肠道免疫反应尚未明确。来自中南大学湘雅三院的王晓艳教授团队发表在eBioMedicine上的一项发现，肠罗斯氏菌通过促进肠道组织TLR5表达和后续树突状细胞IL-10和TGFβ的分泌来促进Treg分化，进而来抑制肠道结肠炎的发展，揭示了肠罗斯氏菌诱导的TLR5依赖性肠道免疫反应的抑炎机制，表明肠罗斯氏菌是一种潜在的对CD具有保护作用的益生菌。（@EADGBE）

国内团队：胞外囊泡miRNAs与肠道菌群互作助力结肠炎研究

Gut Microbes[IF:9.434]

① 相比对照，结肠炎EV（胞外囊泡）中miR-181b-5p和miR-200b-3p等miRNAs显著上调；② miR-200b-3p可与多种细菌互作，直接调控菌群组成，促进肠道屏障的完整和稳态维持；③ 正常粪便中的细菌膜囊泡（BMV）可恢复肠道菌群组成和肠道屏障，缓解结肠炎，且经miR-200b-3p处理后，其肠道中的BMV有类似作用；④ miR-181b-5p移植抑制巨噬细胞的M1极化而促进M2极化，抑制慢性结肠炎急性期和缓解期的炎症，表明miR-181b-5p的作用需依赖M2巨噬细胞的活化。

Extracellular vesicle miRNAs promote the intestinal microenvironment by interacting with microbes in colitis
09-29, doi: 10.1080/19490976.2022.2128604

【主编评语】EVs（细胞外囊泡）是细胞-细胞和细胞-微生物通信的重要参与者。宿主来源的EV和细菌衍生的OMVs（膜囊泡）均有助于肠道内的稳态。然而，结肠炎中的EV-miRNAs和MVs在宿主-微生物互作中的作用尚不清楚。近期Gut Microbes发表的一项研究揭示了结肠炎中EV-miRNAs的变化以及探究了其中miR-200b-3p、miR-181b-5p的作用和潜在机制，该工作阐明了结肠炎中基于EVs的宿主-微生物相互作用机制，为结肠炎的治疗提供新思路。（@MD）

国内团队：miRNA-149-3p或助力结肠炎的分子治疗

Molecular Therapy - Nucleic Acids[IF:10.183]

① 在DSS处理后，相比对照，缺乏miRNA-149-3p的小鼠出现更严重的结肠炎，伴有更严重的炎症反应和促炎因子表达上调表型；② 利用miRNA-149-5p与miRNA-149-3p的激动剂agomirs处理小鼠和结肠上皮细胞系，发现其均抑制炎症反应；③ miR-149-3p能抑制NF-κB并激活AMPK信号进而促进炎症发生；④ 缺乏miRNA-149-3p导致小鼠的发生肠道菌群组成改变，抗生素处理后的miRNA-149-3p小鼠对结肠炎的敏感性仍然存在，表明其机制不依赖肠道菌群。

Deficiency of miRNA-149-3p shaped gut microbiota and enhanced dextran sulfate sodium-induced colitis
09-24, doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.018

【主编评语】miR-149-3p和 miR-149-5p在不同疾病如癌症和炎症中的功能均有报道，但其在结肠炎中的功能并不清楚。Molecular Therapy: Nucleic Acid杂志发表的一项研究系统地探究了miR-149-3p和 miR-149-5p在结肠炎发生中的作用，缺失miR-149-3p和 miR-149-5p导致小鼠对DSS诱导的结肠炎更加敏感，机制上，其可通过改变肠道菌群、抑制NF-κB和激活AMPK信号进而促进炎症反应，表明miRNA-149-3p或可助力未来IBD的分子治疗。（@MD）

一种新型自发性结肠炎动物模型

Gut Microbes[IF:9.434]

① 肠上皮细胞表达肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3）的小鼠和RAG1基因敲除小鼠杂交后代TRAG小鼠，缺乏获得性免疫，能够自发产生结肠炎；② 抗生素鸡尾酒疗法能有效干预TRAG小鼠结肠炎，说明肠道菌群在这一结肠炎模型中具有重要作用；③ TRAG小鼠结肠炎是γ‐变形菌和放线菌等细菌侵袭结肠黏液内层引发炎症以及免疫缺陷双重作用的结果，缺一不可；④ 肠道微生物生物地理学的差异导致不同抗生素对不同肠段菌群改变及治疗效果不同。

Altered microbial biogeography in an innate model of colitis
09-26, doi: 10.1080/19490976.2022.2123677

【主编评语】人类临床炎症性肠病（IBD）中肠道微生物组会出现生物地理学变化。Gut Microbes新发表的文章，开发了一种先天性、自发性小鼠结肠炎模型，用于进一步研究IBD中微生物与免疫系统的互作。（@好雨）

国内团队：肠道菌群的性别差异或影响中风结局

Journal of Neuroinflammation[IF:9.587]

① 相比雄鼠，雌鼠的肠道菌群组成显著不同，厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B）显著降低；② 相比移植了雌鼠粪菌的雄鼠（MF），移植了雄鼠粪便的雌鼠（FM）的F/B仍显著降低；③ 在中风小鼠模型中，FM的F/B显著高于MF；④ 相比移植了雄鼠粪菌的中风小鼠，移植了雌鼠粪菌的中风小鼠（无论性别）的梗死体积及脑部损伤均显著降低，神经功能及生存率显著提高；⑤ 相比移植雄鼠粪菌，移植雌鼠粪菌可增加短链脂肪酸及色氨酸，减少氧化三甲胺，并抑制炎症应答。

Different gender-derived gut microbiota influence stroke outcomes by mitigating inflammation
10-04, doi: 10.1186/s12974-022-02606-8

【主编评语】武汉大学人民医院的熊晓星、古丽娟与团队在Journal of Neuroinflammation上发表的一项最新研究结果，在大脑中动脉阻塞（MCAO）诱导的中风小鼠模型中发现，相比于移植雄鼠的粪菌，移植雌鼠的粪菌可起到保护性作用：降低梗死体积及脑部损伤、改善神经功能、提高生存率、同时抑制炎症应答，并可增加短链脂肪酸及色氨酸，降低氧化三甲胺的水平。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，岳晨博，圆滑的铁勺，MD，阿童木，杨薇，aluba

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