Immunity：用算法搜寻肠菌抗原，点亮IBD治疗新希望 | 热心肠日报

今天是第2316期日报。

Cell子刊：克罗恩病患者的CD4+ T细胞对共生菌群的免疫耐受失调

Immunity[IF:43.474]

① 开发一种用于预测HLA-II特异性表位的算法，鉴定出一系列多样化的、跨越所有主要分类群的菌群表位，可被多种HLA-II等位基因呈递；② 在拟杆菌目中常见的TonB依赖性受体SusC中鉴定出一个免疫优势表位；③ 健康人的SusC特异性T细胞应答的细胞因子谱以IL-10为主，活动性克罗恩病患者的SusC特异性T细胞产生的IL-17A增加；④ 小鼠肠道中的SusC特异性CD4+ T细胞具有高度异质性，表现出细胞毒性CD4+ IEL、Treg、Tfh细胞及静息T细胞的相关功能。

The CD4+ T cell response to a commensal-derived epitope transitions from a tolerant to an inflammatory state in Crohn’s disease
09-16, doi: 10.1016/j.immuni.2022.08.016

【主编评语】Immunity上发表的一项最新研究，开发了一种用于预测HLA-II特异性菌群表位的算法，并鉴定出一种拟杆菌目中的T细胞表位，发现在克罗恩病患者中，针对这一表位的特异性T细胞应答从IL-10为主的免疫耐受状态转变为IL-17A上调的炎症状态。（@aluba）

Cell子刊：生命早期起源的B细胞影响成人的肠道IgA反应

Immunity[IF:43.474]

① 采用遗传谱系追踪根据输出时间对鼠成体B细胞进行分层，揭示其起源于新生儿窗口期；② 其中B-1a细胞主要在出生后出现，而不是在胚胎或胎儿淋巴生成窗口期；③ 起源于生命早期有时间戳的B细胞包括肠道和骨髓中的克隆相关IgA浆细胞（IgA PC）；④ 新生儿诱导的IgA PC具有微生物群反应性克隆型，并由早期生命起源的肠道慢性生发中心和记忆B细胞维持；⑤ 个体发育期间，成人B-1a和IgA PC来自于相同的造血干细胞。

A self-sustaining layer of early-life-origin B cells drives steady-state IgA responses in the adult gut
09-16, doi: 10.1016/j.immuni.2022.08.018

【主编评语】Immunity近期发表的文章，对自然的造血过程中，成人B细胞的组成和发育起源之间的关系进行探索。结果发现在未经免疫的成年小鼠中，生命早期产生的B细胞对IgM和IgA池有重要贡献。这些早期生命起源的B细胞形成了一个自我维持的IgA记忆池网络。（@章台柳）

合理选择的共生菌能够促进肠道成熟，提高机体免疫

Microbiome[IF:16.837]

① 感染了鼠柠檬酸杆菌的无菌小鼠肠道中，定植14种共生菌（OMM12+MC2（大肠杆菌+无丙二酸柠檬酸杆菌）），可以重建宿主对肠道病原体的免疫反应；② 14种共生菌能激活肠内皮细胞，诱导肠道血管成熟，提高免疫相关基因表达，促进粒细胞转入肠腔以有效消除病原体；③ 给定植OMM12的小鼠补充MC2，对促进肠道发育成熟至关重要，可为GF小鼠提供与常规小鼠相当的对鼠柠檬酸杆菌的免疫力和定制抵抗能力。

Selected commensals educate the intestinal vascular and immune system for immunocompetence
09-28, doi: 10.1186/s40168-022-01353-5

【主编评语】肠道微生物群深刻影响正常肠道发育和机体免疫。Microbiome发表的文章，通过在包含12种肠菌的OMM12（Oligo-Mouse-Microbiota）群落中补充2种合理选择的微生物MC2（大肠杆菌+无丙二酸柠檬酸杆菌），进一步增强了肠道发育，并为GF小鼠提供强大的免疫能力。（@NL）

IBD患者确诊前的代谢通路失调

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入104名IBD患者与208名对照作为发现队列，以及50名IBD患者与25名对照作为验证队列，分析确诊前的血清代谢产物；② 初级胆汁酸生物合成、氨基酸代谢、氮代谢、类固醇激素生物合成相关代谢通路的变化与CD相关；③ 胆汁酸及类固醇激素生物合成的多数代谢产物与CD风险呈负相关，氨基酸代谢及氮代谢的多数代谢产物与CD风险呈正相关；④ 不饱和脂肪酸生物合成、脂肪酸生物合成相关代谢通路的变化与UC相关，其中多数代谢产物与UC风险呈负相关。

Inflammatory Bowel Disease is Associated with Prediagnostic Perturbances in Metabolic Pathways
09-16, doi: 10.1053/j.gastro.2022.09.007

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，对克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）患者确诊前的血清代谢产物及代谢通路变化进行了分析，鉴定出了与CD及UC风险相关的代谢通路失调。（@aluba）

某种程度的压力或对结肠炎有益？

PNAS[IF:12.779]

① 克罗恩病样肠炎小鼠连续56天被施加应激，结肠中第三淋巴器官（TLO）形成增加，但压力没显著促进肠道炎症；② 应激小鼠菌群组成与对照组相似，FMT发现接受应激小鼠菌群的受体与供体行为表型相同，但没增加TLO形成；③ 压力增加TLO形成细胞因子（IL-23和IL-22）产生，促进抗菌肽上调；④ 缺乏IL-23受体的应激小鼠IL-23增加（不是IL-22），使用重组IL-22可挽救TLO形成；⑤ 慢性压力对结肠炎的继发性损伤有保护作用，TLO具有改善粘膜屏障的功能。

Chronic stress induces colonic tertiary lymphoid organ formation and protection against secondary injury through IL-23/IL-22 signaling
09-26, doi: 10.1073/pnas.2208160119

【主编评语】通常情况，压力与更严重的炎症有关，已有研究报道心理压力会使炎症性肠病的症状恶化，但真的是这样吗？近日，凯斯西储大研究人员在PNAS发表最新研究，通过施加持续压力对结肠炎小鼠模型，发现结肠中第三淋巴器官（TLO）形成显著增加，但压力没显著增加肠道炎症。进一步探究发现IL-22和IL-23两种细胞因子是TLO形成途径的一部分，慢性压力对结肠炎的继发性损伤有保护作用，表明TLOs可能具有改善粘膜屏障的功能，免疫系统可能从压力的衡量中受益，值得关注。（@九卿臣）

JAMA子刊：克罗恩病是银屑病及银屑病关节炎的因果风险因素

JAMA Dermatology[IF:11.816]

① 纳入463372名欧洲人，包括12882例IBD患者、5621例银屑病患者、2063例银屑病关节炎患者；② 单变量孟德尔随机化（MR）分析表明，基于遗传因素预测的IBD与较高的银屑病和银屑病关节炎的风险显著相关；③ 多变量MR分析表明，基于遗传因素预测的克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）与较高的银屑病及银屑病关节炎的风险显著相关；④ 基于遗传因素预测的银屑病或银屑病关节炎与IBD（包括克罗恩病及溃疡性结肠炎）风险无显著关联。

Association Between Inflammatory Bowel Disease and Both Psoriasis and Psoriatic Arthritis A Bidirectional 2-Sample Mendelian Randomization Study
09-14, doi: 10.1001/jamadermatol.2022.3682

【主编评语】JAMA Dermatology上发表的一项孟德尔随机化研究结果，对超过46万名欧洲人的数据进行分析后发现，IBD（尤其是克罗恩病）是银屑病及银屑病关节炎的因果风险因素，但反之的因果关联则不成立。（@aluba）

Cell子刊：Pak2介导的磷酸化促进RORγt泛素化并抑制结肠炎症

Cell Reports[IF:9.995]

① 丝氨酸/苏氨酸激酶Pak2为转录因子RORγt的直接结合蛋白，并在S316处使RORγt发生磷酸化；② 抑制Th17细胞中的Pak2，可降低RORγt磷酸化，增强IL-17表达和结肠炎严重程度；③ Pak2调节RORγt蛋白转换但不影响其转录；④ Pak2增强RORγt泛素化并调节IL-17表达；⑤ Pak2介导的磷酸化诱导构象变化，导致泛素连接酶Itch与RORγt结合并促进其降解；⑥ RORγt的磷酸化抑制IL-17表达和结肠炎症。

Pak2-mediated phosphorylation promotes RORγt ubiquitination and inhibits colonic inflammation
09-13, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111345

【主编评语】IL-17分泌及其下游信号传导与IBD密切相关。然而，调节IL-17的转录因子RORγt的分子机制仍然难以捉摸。Cell Reports最新研究表明，一种丝氨酸/苏氨酸激酶Pak2可调控RORγt，揭示出一种调节RORγt活性的新机制，为IBD防治提供新思路。（@RZN）

非戈替尼可快速持续缓解溃疡性结肠炎患者症状

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入1348名中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行诱导治疗，2:2:1分为3组，每日分别口服200mg或100mg的非戈替尼或安慰剂，持续11周；② 与安慰剂组相比，200mg组7天内即出现直肠出血和大便频率的显著改善，且2周时、10周时临床缓解率显著提高；③ 10周后临床缓解的患者继续维持治疗，安慰剂组口服安慰剂，非戈替尼组2:1分为2组，分别口服原剂量的非戈替尼或安慰剂；④ 第58周时，200mg组的临床缓解率、健康相关生活质量评分显著高于安慰剂组。

Rapid and Sustained Symptom Relief in Patients With Ulcerative Colitis Treated With Filgotinib: Data From the Phase 2b/3 SELECTION Trial
08-23, doi: 10.14309/ajg.0000000000001979

【主编评语】许多溃疡性结肠炎患者对现有的治疗没有反应，或随着时间的推移失去响应。American Journal of Gastroenterology近期发表的文章，发布了SELECTION 2b/3期临床试验的结果，评估了一款每日口服的JAK1抑制剂——非戈替尼（Filgotinib）对中重度活动性溃疡性结肠炎的治疗效果。结果显示，每日200mg的剂量在7天即可快速缓解UC的症状，且维持疗效超过58周。并且，症状改善与健康相关生活质量的短期和长期改善相关。（@章台柳）

在IBD引起的缺铁性贫血患者中，不同补铁制剂导致的低磷血症风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入97名IBD引起的缺铁性贫血成人患者，49名接受FDI治疗，48名接受FCM治疗；② 从基线到第35天及到第70天，FDI组的低磷血症发生率均显著低于FCM组（8.3% vs. 51.0%，12.5% vs. 59.2%）；③ 与FDI组相比，FCM组的完整FGF23、肾磷酸盐排泄和甲状旁腺素增加更明显，1,25-二羟基维生素D减少更明显，疲劳评分改善更缓慢，与低磷血症相关；④ 两组铁蛋白、转铁蛋白饱和度和血红蛋白均明显增加，副作用和严重不良事件发生率相似。

Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD): a randomised clinical trial
09-09, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327897

【主编评语】Gut上发表的一项随机双盲对照试验结果，在97名IBD引起的缺铁性贫血患者中，对比了两种补铁制剂——去甲麦芽糖铁（FDI）和羧基麦芽糖铁（FCM）的疗效及安全性，两组的缺铁性贫血均得到显著改善，但FCM导致的低磷血症发生率显著高于FCM。（@aluba）

先进治疗与IBD患者的机会性感染风险

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 纳入90项随机对照试验（共39848名IBD患者），总结接受先进治疗与IBD患者的机会性感染（OI）风险的关联；② 接受先进治疗的IBD患者的OI发生率高于安慰剂组（0.42 vs. 0.21/100人-年）；③ 不同治疗方法导致的OI发生率从高到低为：抗TNF、JAK抑制剂、抗IL-12/23、抗整合素和S1P调节剂；④ 荟萃分析结果显示，先进治疗未增加IBD患者的OI风险；⑤ 纳入的研究均未提供OI的详细定义或感染的全面列表。

Opportunistic Infections in Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Advanced Therapies: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
09-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac133

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项系统性综述与荟萃分析结果，总结了90项随机对照试验（近4万名IBD患者）的数据，IBD患者接受先进治疗后的机会性感染风险更高，但荟萃分析结果显示先进治疗未增加机会性感染的风险。另外，不同机制的先进治疗可能导致不同的机会性感染风险。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：拍了花宝贝，阿童木，Evan，aluba，九卿臣，upupup，RZN，芥末，赵静

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