3篇Nature子刊，再探肠道菌群对癌症治疗的潜在影响 | 热心肠日报

今天是第2308期日报。

Nature子刊：肠道菌群、饮食与癌症免疫治疗结果的关联

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入澳大利亚和荷兰接受新辅助+免疫治疗的103名黑色素瘤患者，分析基线的肠道菌群和饮食模式，并结合115名美国患者的数据做验证；② 与治疗应答和毒性相关的微生物标志物在不同地区间有差异；③ 但肠道菌群类型与治疗反应有关：以瘤胃球菌科主导（Ru）的菌群比以拟杆菌科（Ba）主导的菌群有更好的治疗结果；④ 纤维和ω-3脂肪酸摄入较少以及外周血C反应蛋白（CRP）水平较高，与较差的治疗反应相关；⑤ Ru菌群与纤维摄入较多和CRP较低相关。

Diet-driven microbial ecology underpins associations between cancer immunotherapy outcomes and the gut microbiome
09-22, doi: 10.1038/s41591-022-01965-2

【主编评语】肠道菌群可影响癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应，但饮食和地理因素是否影响两者的关系，尚未在前瞻性试验中得到充分研究。Nature Medicine近期发表文章，对来自不同国家的接受新辅助治疗联合ICI治疗的高风险可切除转移性黑色素瘤患者进行前瞻性分析，揭示了基线肠道菌群特征、饮食摄入和全身性炎症（以C反应蛋白为标志物）在塑造ICI应答和毒性（免疫相关不良事件）方面的新联系。（@章台柳）

Nature子刊：肠道细菌和宿主共享抗癌药物的代谢途径

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 抗癌药物氟嘧啶可抑制肠道细菌（来自6个门）的生长；② 大肠杆菌和哺乳动物细胞中，氟嘧啶破坏嘧啶代谢，而变形菌和厚壁菌将5-氟尿嘧啶代谢为非活性代谢物二氢氟尿嘧啶，模拟了宿主清除药物的主要机制；③ 细菌的preTA操纵子对还原反应具有较高的催化效率，对于大肠杆菌失活5-氟尿嘧啶是必要且充分的，可降低小鼠口服氟嘧啶治疗的生物利用度和疗效，并且在结直肠癌患者的肠道菌群中普遍存在。

Host and gut bacteria share metabolic pathways for anti-cancer drug metabolism
09-22, doi: 10.1038/s41564-022-01226-5

【主编评语】药物与肠道菌群具有广泛的相互作用，但细菌对药物敏感性和代谢是否与宿主细胞中保守的途径有关尚不清楚。Nature Microbiology近期发表的文章，发现细菌和宿主利用类似的酶和代谢途径来代谢抗癌药物，提示我们药物研发过程中，需要区分宿主细胞和肠道菌群细胞对药物疗效和副作用的相对贡献。（@章台柳）

浙大一院Nature子刊：肠道菌群或能调节CAR-T疗效

Nature Communications[IF:17.694]

① 复发难治性多发性骨髓瘤患者经CAR-T治疗后肠道菌群多样性显著降低；② 有效缓解组中萨特氏菌、粪杆菌、双歧杆菌和瘤胃球菌丰度较高，而细胞因子释放综合征（CRS）严重组中明串珠菌、双歧杆菌和乳球菌丰度较高；③ RNA聚合酶功能、氨基酸、脂肪酸和谷胱甘肽代谢差异与疗效显著相关，抗生素、辛硫酸等代谢差异则与CRS程度相关；④ 有效缓解组中脱氧皮质酮、苯丙氨酸、胱氨酸、胆碱等富集，而精氨酸和脯氨酸代谢在重度CRS患者中富集。

CAR-T cell therapy-related cytokine release syndrome and therapeutic response is modulated by the gut microbiome in hematologic malignancies
09-09, doi: 10.1038/s41467-022-32960-3

【主编评语】嵌合抗原T细胞治疗（CAR-T）联合骨髓细胞移植在B细胞相关的恶性血液病治疗中具有非常好的效果。但是，经该方法治疗后，一些患者会出现复发，且预后较差的情况。此外，尽管CAR-T的疗效显著，但同时也存在会导致细胞因子风暴和多种血细胞减少症等副作用，且这种副作用的程度在不同患者中有明显的差异。目前对于这种疗效和副反应差异的原因尚不明确。有研究显示肠道菌群会影响化疗治疗血液疾病的效果，而肠道菌群组成是否会影响CAR-T的疗效和副作用尚不清楚。近期浙江大学医学院附属第一医院的黄河和李明定团队在Nature Communications上发表了其针对该问题的最新研究成果，该研究首次全面探究了肠道菌群影响CAR-T疗效和其导致细胞因子风暴等副作用的机制，为进一步提高CAR-T疗效，降低毒副作用提供了重要的科学依据。（@Zhonghua）

Cell子刊：肠道共生菌促进逆转录病毒致瘤新机制

Cell Reports[IF:9.995]

① 相比无菌或抗生素处理的小鼠，鼠白血病病毒(MuLV)感染定植有肠道菌群的SPF级小鼠后，更易引起红细胞白血病；② 肠道共生菌不影响MuLV的复制及传播，但促进逆转录病毒MuLV诱导的白血病发展；③ 机制上，肠道共生菌通过上调免疫负调控因子，抑制适应性免疫反应，从而促进白血病的发展；④ 免疫负调控因子包括与自发性癌症预后不良相关的Rnf128和Serpinb9b，其中NOD1/NOD2/RIPK2信号通路识别共生菌，从而导致Serpinb9b表达上调。

Gut commensal bacteria enhance pathogenesis of a tumorigenic murine retrovirus
09-13, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111341

【主编评语】肠道菌群影响病毒的传播和复制，然而其是否影响病毒传播/复制之外的发病机制，目前仍然未知。近日发表在Cell Reports上的这篇文章，发现共生细菌可促进逆转录病毒-鼠白血病病毒（MuLV）诱导的白血病的发展。这项研究揭示了菌群增强肠道远处器官内肿瘤发生的新机制，并为癌症治疗提供了潜在的靶点。（@圆圈儿）

脂多糖或能增强IAP拮抗剂对乳腺癌的治疗效果

Frontiers in Immunology[IF:8.786]

① 脂多糖（LPS）与IAP拮抗剂联用可体外诱导三阴乳腺癌细胞凋亡，并促进人三阴乳腺癌小鼠模型肿瘤消退；② LPS联用IAP拮抗剂诱导三阴乳腺癌细胞凋亡依赖TLR4途径；③ 免疫沉淀试验表明MyD88可以提高cIAP1/2稳定性，并介导 LPS/TLR4调控肿瘤凋亡信号；④ LPS+IAP拮抗剂依赖TLR4/MyD88信号刺激癌细胞产生TNF-α从而促进癌细胞凋亡；⑤ 体内、体外研究证明，LPS与IAP拮抗剂联用还可以促进雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞凋亡和肿瘤消退。

Lipopolysaccharide sensitizes the therapeutic response of breast cancer to IAP antagonist
08-31, doi: 10.3389/fimmu.2022.906357

【主编评语】凋亡抑制蛋白（IAP）是一类E3泛素连接酶，具有支持癌症生存和生长的功能。Frontiers in Immunology近期发表的文章，发现来自细菌的脂多糖（LPS）通过TLR4-和MyD88-介导的TNF产生，诱导癌细胞快速凋亡，从而增加三阴性和ER+乳腺癌对IAP拮抗剂治疗的敏感性。这也提示我们，抗生素（可降低细菌来源的LPS）不应与IAP拮抗剂一起用于癌症治疗。（@章台柳）

一文读懂早发性胃肠道癌症（综述）

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 近20年间，50岁以下人群中早发性胃肠道（EO-GI）癌症的全球发病率显著上升；② EO-GI癌症多为散发性，大部分不能归因于胚系突变，但其风险与肥胖、饮食、环境等相关，具体机制尚需研究；③ EO-GI癌症与平均发病胃肠道癌症在临床和分子上没有明显差异，更积极的化疗可能对患者没有额外益处；④ 专业中心有助于解决EO-GI癌症年轻患者独特的社会心理和临床护理需求；⑤ 改进筛查手段、注意肠道菌群、合理膳食、控制体重、运动等有助于早期预防。

Practical Considerations in Diagnosing and Managing Early-Onset GI Cancers
07-15, doi: 10.1200/JCO.21.02708

【主编评语】近20年来，全球早发性胃肠道癌症（患者年龄50岁以下）的发病率持续上升。Journal of Clinical Oncology近期发表综述，对早发性胃肠道癌症（包括早发性的结直肠癌、食管和胃癌、胰腺癌）的流行病学、危险因素、遗传易感性、临床和分子生物学特征、治疗建议与预后进行了全面回顾，与平均发病（非早发性）胃肠道癌症进行了详细比较，并指出了筛查与早期预防手段和针对早发性胃肠道癌症患者的专门支持措施。（@mildbreeze）

Gut：结直肠癌的全球负担和变化趋势

Gut[IF:31.793]

① 根据GLOBOCAN数据库估计2020年有超过190万结直肠癌（CRC）新增病例，死亡93万例；② CRC发病率最高的是澳大利亚/新西兰和欧洲地区（40.6/10万男性），最低的是一些非洲区域和南亚（4.4/10万女性）；③ 在CRC死亡率方面也观察到类似的情况，最高的是东欧（20.2/10万男性），最低的是南亚（2.5/10万女性）；④ 到2040年，CRC的负担预计将增加到320万新病例和160万死亡，其中大多数病例预计将发生在高或极高人类发展指数（HDI）的国家。

Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN
09-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327736

【主编评语】结直肠癌（CRC）是世界上第三大最常见的癌症和第二大癌症死亡原因。现已确定了若干可改变的CRC危险因素，包括吸烟、不健康饮食（食用红肉和加工肉过多，水果和蔬菜/膳食纤维摄入量低）、大量饮酒、缺乏运动和体重超重。近期发表于Gut的一项研究利用GLOBOCAN数据库分析了185个国家的CRC负担，并预测了可能的变化趋势。研究提示，CRC是一种世界范围内非常常见的癌症，但通过改变可改变的危险因素以及癌前病变的检查和切除，可以在很大程度上预防。随着CRC在转型国家和年轻人中的发病率不断上升，迫切需要更好地了解CRC的流行病学特征和根据调查结果采取行动，以逆转这一疾病的发病和死亡上升趋势。（@注册营养师陈彬林）

Lancet子刊：FIT检测是结直肠癌人群筛查的首选，但也可考虑CT结肠成像

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 纳入14981名54-65岁的从未进行结直肠癌（CRC）筛查的成年人，1:2分为2组，分别进行1次CT结肠成像检查（CTC）或3轮粪便免疫化学检测（FIT，2轮间间隔2年）；② CTC的参与率低于FIT（26.7 vs. 33.4%全部3轮、64.9%至少1轮）；③ 在意向筛查分析中，单次CTC对晚期CRC的检出率显著低于3轮FIT（1.4% vs. 2.0%），但在符合方案分析中显著高于FIT（5.2% vs. 3.1%）；④ 检出CRC后，CTC组确诊需要的光学结肠镜检次数少于FIT组（1.9次 vs. 3.1次）。

Single CT colonography versus three rounds of faecal immunochemical test for population-based screening of colorectal cancer (SAVE): a randomised controlled trial
09-15, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00269-2

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表了一项随机对照试验结果，在结直肠癌人群的筛查中，3轮FIT检测的参与意向更高，使得FIT比单次CT结肠造影更有效地检测出晚期肿瘤。但是，单次CT结肠成像具有较高的检出率，后续需要的结肠镜检查也较少，这是其作为筛查工具的优势，或可考虑进行推广。（@章台柳）

利用ctDNA进行结直肠癌患者的癌症筛查和治疗监测

Journal of Hematology and Oncology[IF:23.168]

① 纳入50名I-IV期CRC患者和61名健康对照共计259份血浆样本，使用覆盖率提高六倍的全基因组测序进行非靶向的循环游离DNA分析；② 建立液体活检片段、表观遗传特征和拷贝数改变分析（LIFE-CNA）作为CRC检测和监测的标志；③ 通过集成全局和区域性片段分析等多个循环游离DNA特征，建立机器学习分类器，提高对肿瘤预测的ctDNA的准确性；④ LIFE-CAN可用于CRC患者的准确治疗监测，LIFE-CNA能够在常用的CEA之前3.5个月可靠地预测治疗反应或耐药性。

Somatic copy number alteration and fragmentation analysis in circulating tumor DNA for cancer screening and treatment monitoring in colorectal cancer patients
09-02, doi: 10.1186/s13045-022-01342-z

【主编评语】Journal of Hematology and Oncology近期发表的文章，通过分析遗传和非遗传肿瘤特异性cfDNA特征，构建一种利用ctDNA特征进行CRC肿瘤检测和治疗监测的方法，这种方法具有灵敏且经济有效的，具有临床实践的可行性。（@章台柳）

Nature子刊：ARID1A突变影响西妥昔单抗对结直肠癌的疗效

Nature Communications[IF:17.694]

① 西妥昔单抗（而非贝伐珠单抗）治疗导致结直肠癌患者的ARID1A突变富集；② 基线ARID1A突变与西妥昔单抗（而非贝伐珠单抗）治疗后的较差预后相关；③ SWI/SNF复合物突变肿瘤的ARID1A突变样转录特征富集，ARID1A突变样转录特征与EGFR通路的高活性及SWI/SNF活性缺失相关；④ ARID1A突变样转录特征可预测结直肠癌患者接受西妥昔单抗后的较差预后；⑤ 肺癌及结直肠癌患者的ARID1A突变与EGFR/MAPK通路中的突变相互排斥，提示两者之间存在功能性关联。

ARID1A mutations confer intrinsic and acquired resistance to cetuximab treatment in colorectal cancer
09-19, doi: 10.1038/s41467-022-33172-5

【主编评语】多数结直肠癌依赖于EGFR/KRAS/BRAF/MAPK信号的激活。ARID1A是一种表观遗传调节因子，在大约5%的非过度突变结直肠癌中发生突变。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，发现西妥昔单抗治疗可导致结直肠癌患者的ARID1A突变富集，而治疗前的ARID1A突变与西妥昔单抗治疗后的较差预后相关。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：章台柳，拍了花宝贝，高珍璇，高压锅里的水母，芥末，注册营养师陈彬林，徐硕，aluba

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