73分综述讲透：神经系统如何影响胃肠道癌症 | 热心肠日报

今天是第2301期日报。

Nature Reviews：神经系统对胃肠道癌的影响（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 胃肠道活动受到外部（交感、副交感神经）和内部（肠神经系统）神经的支配；② 神经与胃肠道内各种细胞及微生物相互作用以调节胃肠道稳态与功能；③ 神经肽和神经递质能够影响肿瘤细胞的基因组稳定性、表观遗传学与代谢状态，并塑造免疫浸润、细胞外基质等肿瘤微环境，从而影响胃肠道癌症的发生；④ 反过来，肿瘤细胞也能够劫持胃肠道内神经细胞释放利于自身生存的信号；⑤ 神经细胞来源的信号分子及其受体有望成为胃肠道癌症治疗的新靶点。

Nerves in gastrointestinal cancer: from mechanism to modulations
09-02, doi: 10.1038/s41575-022-00669-9

【主编评语】作为人体内最大、最复杂的微生态系统，胃肠道对人体的重要性不言而喻。胃肠道健康的维护需要在胃肠道高度复杂和动态的生态系统中平衡多方面的过程，因而极具挑战性。在全球范围内，胃肠道癌症占所有癌症病例的约19%，占所有癌症相关死亡的约22.5%。因此迫切需要开发更容易检测和更有效地靶向这些恶性肿瘤的新方法。尽管肿瘤微环境的成员，如免疫细胞和成纤维细胞，已经作为癌症起始和进展的关键角色而受到关注，但对神经系统在胃肠道癌症中的重要性的认识才刚刚起步。发表在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上的一项综述文章阐述了神经系统对胃肠道癌变过程的影响，强调了神经相关疗法在胃肠道癌症治疗中的潜力。（@EADGBE）

Nature Reviews：早发性癌症的流行趋势（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:65.011]

① 在许多国家，多种类型的早发性癌症（在≤50岁时确诊的癌症）的发病率都有所增加；② 造成这一现象的原因尚不完全清楚，但可能与20世纪中期以来生命早期和/或青年期危险因素暴露的变化有关；③ 高度加工或西式食品的消费增加，加上生活方式如久坐、环境污染和其他因素的改变，可能都导致了这种暴露的变化；④ 目前关于低中等收入国家早发癌症发病率的数据有限，但这些国家早发癌症发病率的上升很可能日益突出，将导致全球早发性癌症大流行。

Is early-onset cancer an emerging global epidemic? Current evidence and future implications
09-06, doi: 10.1038/s41571-022-00672-8

【主编评语】在过去的几十年里，在许多国家，许多早发性癌症的发病率有所增加。近期发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一项综述描述了全球早发癌症发病率的变化，并提出了可能减少癌症和其他慢性非传染性疾病负担的措施。提高对早发性癌症流行情况的认识和改善早期生活环境因素（如增加身体活动，健康饮食等）的各类举措可能会减轻癌症的负担。特别值得注意的是，研究表明多种早发性癌症都有肥胖有关联，维持正常体重避免肥胖可能对于预防癌症有重要的意义。（@注册营养师陈彬林）

复旦中山医院Lancet子刊：手术机器人切除中低位直肠癌优于腹腔镜手术

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 1171名中低位直肠癌患者随机分为两组，586名接受机器人手术，585名接受腹腔镜手术；② 机器人手术组的环周切缘阳性率为4.0%，显著低于腹腔镜手术组的7.2%；③ 机器人手术组在术后30天内发生至少一次术后并发症的比例为16.2%，显著低于腹腔镜手术组的23.1%；④ 机器人手术组的完全宏观切除率显著高于腹腔镜手术组（95.4% vs. 91.8%），且术后胃肠功能恢复更好，术后住院时长更短，经腹会阴直肠切除术、开放手术、出血量及术中并发症更少。

Robotic versus laparoscopic surgery for middle and low rectal cancer (REAL): short-term outcomes of a multicentre randomised controlled trial
09-07, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00248-5

【主编评语】机器人手术越来越多地被应用在直肠癌中，但缺乏长期结局的证据。复旦大学附属中山医院的徐建民团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表了一项多中心随机对照试验的短期结局，相比于腹腔镜手术，机器人手术的肿瘤切除质量更优，术后及术中并发症更少，术后恢复更好。（@aluba）

BMJ：延长低分子量肝素干预时间对结直肠癌手术患者无益

British Medical Journal[IF:93.333]

① 614名未发生转移并计划手术切除的结直肠腺癌患者随机等分为两组，采用亭扎肝素进行围手术期的血栓预防，干预组延长预防时间（术前4天持续至术后56天），对照组仅在住院期间预防（3-7天）；② 干预组及对照组的3年无病生存率分别为79.2%及76.5%，5年总生存率分别为91.2%及88.6%，均无显著差异；③ 同时，延长低分子量肝素的干预时间也未显著降低术后静脉血栓栓塞（2% vs. 1%）和手术相关出血（<1% vs. 2%）的发生率。

Efficacy and safety of extended duration to perioperative thromboprophylaxis with low molecular weight heparin on disease-free survival after surgical resection of colorectal cancer (PERIOP-01): multicentre, open label, randomised controlled trial
09-13, doi: 10.1136/bmj-2022-071375

【主编评语】British Medical Journal上发表的一项多中心、开放标签、随机对照试验结果，在614名接受手术治疗的结直肠癌患者中发现，延长亭扎肝素用于围手术期血栓预防的干预时长，并未能提升3年无病生存率及5年总生存率，且无法降低术后静脉血栓栓塞及手术相关出血的发生率。（@aluba）

Nature子刊：RNF43突变可预测BRAF V600E突变型转移性大肠癌对抗BRAF/EGFR联合治疗的应答

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入98名接受抗BRAF/EGFR联合治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，46名作为发现队列，52名作为验证队列；② 通过全外显子测序，鉴定出RNF43（WNT的负调节因子）的失活突变可在微卫星稳定患者中预测更高的客观应答率（ORR）及更好的生存结局；③ 在微卫星稳定患者中，RNF43突变患者的ORR为72.7%，显著高于未突变患者的30.8%，且无进展生存期及总生存期均显著延长；④ 微卫星不稳定患者均携带野生型RNF43，其ORR介于上述两组患者之间。

RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAFV600E metastatic colorectal cancer
09-12, doi: 10.1038/s41591-022-01976-z

【主编评语】近期，抗BRAF/EGFR联合治疗（encorafenib+cetuximab）被FDA批准用于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌治疗，但有大部分的患者不应答。Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在接受抗BRAF/EGFR联合治疗的微卫星稳定的转移性结直肠癌患者中，RNF43的失活突变与更高的应答率、更长的无进展生存期及总生存期相关。（@aluba）

暨南大学团队：哪些肿瘤周皮细胞更易促进大肠癌肝转移？

Gut[IF:31.793]

① 单细胞测序分析伴肝和不伴肝转移的CRC患者的TPCs（肿瘤周皮细胞），发现一群富含ECM并高表达TCF21的新亚群与CRC肝转移相关；② TCF21能增加血管周ECM硬度和胶原重排，建立血管周转移微环境，促进结直肠癌肝转移（CRCLM）；③ TPCs中缺失TCF21抑制血管周ECM重构和CRCLM，高表达TCF21的TPCs与CRC细胞共注射促进CRCLM；④ TPCs中integrin α5缺失抑制FAK/PI3K/AKT/DNMT1轴，抑制TCF21 DNA的高甲基化以促进TCF21表达，该结果在临床样本被验证；

Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix
09-07, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327913

【主编评语】癌细胞进入血液转移至其他器官是CRC（结直肠癌）转移的主要途径。然而作为血管的守门人，TPC（肿瘤周皮细胞）在结直肠癌肝转移中过程的作用并不清楚。近期暨南大学团队在Gut发表研究，探究了CRC中TPCs的异质性，并鉴定出一群更易促进结直肠癌肝转移的TPCs新亚群及其分子机制，为CRC转移提供了新的诊断标志物和治疗靶点。（@MD）

北大团队：晚期转移性大肠癌的单细胞多组学研究

Genome Medicine[IF:15.266]

① 对12名转移性结直肠癌（CRC）患者的相邻正常组织、原发性和转移性肿瘤进行多组学测序，探究肿瘤发生过程中癌细胞动态变化；② PPAR信号通路在CRC肿瘤中被异常激活，阻断该通路可抑制CRC类器官生长，促进其凋亡；③ 通过拷贝数变异和线粒体突变，发现来自同一患者的淋巴结和肝脏的转移性肿瘤具有不同起源；④ 通过整合单细胞靶向cDNA Sanger测序和RNA-Seq数据，揭示患者癌细胞间重要的表型差异与体内是否有临界点突变（KRAS和TP53）有关。

Single-cell genomic and transcriptomic landscapes of primary and metastatic colorectal cancer tumors
08-16, doi: 10.1186/s13073-022-01093-z

【主编评语】结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，在CRC患者中，转移是肿瘤引起死亡的主要原因。近日，北大汤富酬、北大第三医院付卫及团队在Genome Medicine上发表最新研究，对12名转移性CRC患者的相邻正常组织、原发性和转移性肿瘤进行多组学测序，发现与正常上皮细胞相比，PPAR信号通路在肿瘤上皮细胞中异常上调。此外，携带更多拷贝数变异并位于原发性肿瘤中心区域的亚克隆似乎转移到远端器官的机率更大。总之，该研究通过整合多组学数据，深入探究了点突变与基因表达模式间的关系，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：脱氧胆酸促进胃肠化生的机制

Gut Microbes[IF:9.434]

① 胆汁反流患者胃上皮中TGR5、p-STAT3和KLF5上调表达；② 200μM的脱氧胆酸（DCA）促进人胃粘膜GES-1细胞增殖，增加促炎细胞因子和肠道标志物表达、减少细胞凋亡并促进STAT3磷酸化；③ 在GES-1细胞及小鼠胃肠道类器官中，DCA通过TGR5促进STAT3磷酸化，后者结合到KLF5基因启动子上激活KLF5表达；④ DCA促进INS-GAS小鼠血清总胆汁酸的积累和胃肠化生；⑤ DCA诱导胆汁酸代谢紊乱和胃部菌群失调，其中乳杆菌属丰度增加与多种胆汁酸含量增加呈正相关。

Deoxycholic acid induces gastric intestinal metaplasia by activating STAT3 signaling and disturbing gastric bile acids metabolism and microbiota
09-06, doi: 10.1080/19490976.2022.2120744

【主编评语】肠化生（IM）是发展为肠型胃癌（GC）的不可避免的癌前病变。脱氧胆酸（DCA）是十二指肠胃反流的主要胆汁酸（BA）成分，在从慢性胃炎过渡到IM期间，随着STAT3持续激活，其浓度增加。然而，DCA促进胃上皮IM的机制仍不清楚。来自南京医科大学第一附属医院王云、张国新与团队发表在Gut Microbes上的一项研究解析了DCA在IM中的作用机制，为胃粘膜肠化生的发病机制提供新的思路。（@EADGBE）

重庆医科大学：过量食用超加工食物增加胰腺癌风险

International Journal of Cancer[IF:7.316]

① 对来自前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌（PLCO）筛查试验的98265名美国成年人平均随访8.86年，共发生387例胰腺癌；② 研究发现，过度食用超加工食品与胰腺癌风险呈线性剂量-反应正相关，其中，食用超加工食物最高四分位组比最低四分位组的胰腺癌风险增加49%；③ 进一步分析发现，相比≥65岁的老年人，超加工食品消费与胰腺癌风险的正相关在年龄<65岁的受试者中更为明显。

Ultra-processed food consumption and the risk of pancreatic cancer in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial
09-12, doi: 10.1002/ijc.34290

【主编评语】近期重庆医科大学附属第二医院钟国超、龚建平、孙伟平作为共同通讯作者在International Journal of Cancer发表了一项研究，结果显示大量食用超加工食品与患胰腺癌的风险增加有关，因此减少超加工食品的消费可能有益于胰腺癌的一级预防。注：超加工食品是在已经加工过的食品基础上再加工的食品，这类食品通常含有五种以上工业制剂，并且是高糖、高脂、高热量的食品，长期食用会增加患癌风险。（@注册营养师陈彬林）

咖啡摄入或增加食管癌风险

Clinical Nutrition[IF:7.643]

① 纳入367561名欧洲成人，其中包括59647名癌症患者（涉及22个特定部位的癌症），并选取12个独立的SNP用于预测咖啡摄入量；② 基于遗传因素预测的咖啡摄入量与癌症风险无显著关联，但与消化系统癌症的风险增加相关，主要由食管癌驱动，且在校正BMI、吸烟及饮酒后仍相关；③ 基于遗传因素预测的咖啡摄入量与非消化系统癌症的风险无显著关联，但与多发性骨髓瘤的风险增加和卵巢癌的风险降低相关。

Coffee consumption and cancer risk: a Mendelian randomisation study
08-24, doi: 10.1016/j.clnu.2022.08.019

【主编评语】Clinical Nutrition上发表的一项孟德尔随机化研究结果，对近37万名欧洲人的数据进行分析后发现，基于12个SNP预测的咖啡摄入量与食管癌及多发性骨髓瘤的风险增加相关，并与卵巢癌的风险降低相关。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：芥末，注册营养师陈彬林，aluba，MD，九卿臣，7个小矮人和狼外婆，Rustypotatis

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