全力战“肠炎”：10文一览研究最前沿 | 热心肠日报

今天是第2295期日报。

Nature子刊：大规模测序发现新的克罗恩病关联基因和突变

Nature Genetics[IF:41.307]

① 分析来自3万多名克罗恩病（CD）患者和8万名对照人群序列数据，为更全面定义CD患者生物靶点；② 通过与编码变异关联，鉴定出10个一般发病型CD基因，4个位于已建立的CD GWAS基因座内；③ 在九个例子中，单个编码变体显著相关，而在第十个例子中，发现罕见的编码变异（ATG4C）在CD患者中显著增加；④ 发现多个新CD基因在不同信号通路（自噬，炎症反应功能等）中发挥重要作用，且一些基因突出了间充质细胞在肠道炎症发展和维持中的新兴作用。

Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn’s disease susceptibility
08-29, doi: 10.1038/s41588-022-01156-2

【主编评语】克罗恩病（CD）是一种非特异性的肠道炎症性疾病，主要发病于末段回肠和右半结肠，由环境、免疫和细菌等因素在遗传易感个体上的组合所引起。目前，该病确切的免疫问题尚不明确。近日，研究人员在Nature Genetics发表最新研究，分析了来自3万多名克罗恩病（CD）患者和8万名对照人群序列数据，以期完善先前的GWASs研究结果，并更好地定义CD的生物靶点，发现10个与普通型CD发病相关的基因，还发现多个新CD基因在不同信号通路（自噬，炎症反应功能等）中发挥重要作用，并指出CD和间充质细胞间的关联，为新药研发以及CD治疗提供了新的理论基础，值得关注。（@九卿臣）

Cell子刊：IL23R信号新功能——诱导Th1样细胞的结肠炎表型

Immunity[IF:43.474]

① IL-12+IL-21体外培养T细胞诱导出IL-23R+ Th1样细胞，IL-23R表达与病理性Th17相当；② IL-23R+ Th1和Th1具有相似的转录组，区别于IL-23R+ Th17，且分化不经过Th17中间状态，这种分化路径在T细胞过继转移的结肠炎模型中观察到；③ IL-23R驱动固有层中高度炎症性和结肠炎Th1样细胞的扩张，调控Tr1样细胞限制其扩增，加剧结肠炎，而IL-23R的缺失抑制Th1样细胞过继导致的结肠炎；④ IL-23R调控基因—CD160在Th1样细胞的缺失，抑制结肠炎的发展。

Induction of a colitogenic phenotype in Th1-like cells depends on interleukin-23 receptor signaling
09-06, doi: 10.1016/j.immuni.2022.08.007

【主编评语】IL-23受体在诱导炎症和自身免疫中起关键作用。Immunity近期发表的文章，发现Th1样细胞诱导结肠炎需要IL-23R信号。研究表明IL-23R不仅是Th17细胞特化过程中的重要因子，而且是Th1样细胞诱导组织炎症的致病驱动因子。即IL-23R可在Th17和Th1样细胞中诱导不同基因组表达，进而表现特异的表型和致病性。（@章台柳）

IBD的横断面成像技术（综述）

Gut[IF:31.793]

① 回结肠镜检查仍是IBD的诊断标准，但具有局限性；② 磁共振肠描记术（MRE）和肠道超声（IUS）等横断面成像技术可替代内镜检查，用于评估克罗恩病患者的疾病活动度，以及对治疗干预的短期与长期应答；③ 与内镜相比，非入侵性的横断面成像技术更加安全耐受，并可完整检测小肠及评估肠外疾病；④ 与内镜评估的黏膜愈合相比，MRE或IUS测量的透壁愈合与患者更好的长期预后相关，但横断面成像中透壁愈合的最佳标准尚未确认。

Recent advances in clinical practice: advances in cross-sectional imaging in inflammatory bowel disease
08-04, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326562

【主编评语】Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了横断面成像技术（包括磁共振肠描记术及肠道超声等）在IBD诊断中的应用，并对比了其与内镜检查相比的优劣势。（@aluba）

血清蛋白谱或可预测停用英夫利昔单抗后的克罗恩病复发风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入102名持续无类固醇缓解的克罗恩病患者，停用英夫利昔单抗后，15名6个月内（短期）复发、29名6个月后（中/长期）复发；② 对患者血清中的92种免疫相关蛋白进行定量分析；③ 中/长期复发风险与低水平的抗炎效应因子（IL-10、HSD11B1）及细胞连接蛋白（CDSN等）、高水平的淋巴细胞表达蛋白（LAG3、SH2B3、SIT1）相关；④ 短期复发与高水平的促炎效应因子（IL-6、IL12RB1）及抗原提呈细胞表达蛋白（CLEC4C等）的变化相关。

Distinct blood protein profiles associated with the risk of short-term and mid/long-term clinical relapse in patients with Crohn’s disease stopping infliximab: when the remission state hides different types of residual disease activity
08-25, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327321

【主编评语】Gut上发表的一项最新研究结果，在102名停用英夫利昔单抗且持续缓解的克罗恩病患者中，鉴定出了与短期（6个月内）及中/长期（6个月以上）复发风险相关的几种血清免疫相关蛋白。（@aluba）

哪些因素可能导致溃疡性结肠炎治疗的安慰剂效应

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入7项临床试验中接受安慰剂治疗的1231名UC患者，临床应答率、临床缓解率、内镜愈合率分别为24.6%、10.7%、24.1%；② 血清C-反应蛋白及白蛋白水平正常的患者，更容易获得临床应答（16.3% vs. 7.4%，校正后OR=2.76）；③ 相比于Mayo内镜评分为2的患者，Mayo内镜评分为3的患者更不容易获得临床应答（18.8% vs. 25.9%，校正后OR=0.33）；④ 考虑临床缓解及直肠出血，可观察到类似的结果。

Predictors of Placebo Induction Response and Remission in Ulcerative Colitis
08-24, doi: 10.1016/j.cgh.2022.08.015

【主编评语】在溃疡性结肠炎（UC）的临床试验中，可观察到安慰剂的高应答率。Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，总结了7项临床试验的数据后发现，血清C-反应蛋白、白蛋白及Mayo内镜评分可影响UC患者对安慰剂的应答。（@aluba）

肠道菌群影响IBD患儿对英夫利昔单抗的应答

Inflammatory Bowel Diseases[IF:7.29]

① 纳入29名IBD患儿，其中10名对英夫利昔单抗治疗产生应答，即治疗6周后的粪便钙卫蛋白水平＜100µg/g；② 相比于不应答者，应答者的基线肠道菌群中的双歧杆菌目的绝对丰度更高，放线菌目的绝对丰度较低；③ 在菌属水平，相比于不应答者，应答者的基线肠道菌群中的Anaerosporobacter的相对丰度更高， Parasutterella的相对丰度较低；④ 粪便钙卫蛋白水平与粪便菌群的绝对丰度无显著关联。

Quantitative Fecal Microbiota Profiles Relate to Therapy Response During Induction With Tumor Necrosis Factor α Antagonist Infliximab in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
08-30, doi: 10.1093/ibd/izac182

【主编评语】Inflammatory Bowel Diseases上发表的一项队列研究结果，在29名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患儿中发现，基线时的肠道菌群特征（包括特定菌目及菌属的丰度）与对治疗的应答相关。（@aluba）

治疗结肠炎的潜在噬菌体疗法

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 使用含七种裂解性噬菌体混合物（EcoActive）处理210 种临床黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC） 和 43 种健康人类微生物组常见属的非大肠杆菌菌株；② EcoActive对95%AIEC菌株有效，且不裂解43种非大肠杆菌菌株；③ 长期接受EcoActive疗法不会导致健康小鼠肠道菌群失调；④ 感染AIEC菌株LF82SK的结肠炎小鼠接受长期EcoActive疗法后，炎症症状显著改善，且未发现LF82SK易位。⑤ 结肠炎小鼠接受EcoActive疗法后，粪便LF82SK丰度降低，或与炎症改善有关。

Safety and Efficacy of an AIEC-targeted Bacteriophage Cocktail in a Mice Colitis Model
08-23, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac064

【主编评语】在细菌耐药性日益严重的今天，噬菌体作为一种天然的治疗性制剂逐渐受到重视。克罗恩病患者的肠粘膜中黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）存在的比例较高，可能与炎症性肠病（IBD）的发病及加重相关。因此，特异性靶向人类肠道中的AIEC的噬菌体疗法或可用于缓解或治疗IBD。发表在Journal of Crohn's and Colitis上的一项研究显示，混合噬菌体疗法对于感染AIEC的结肠炎小鼠具有积极作用，或可用于克罗恩病的防治。（@EADGBE）

5岁以前使用驱虫药甲苯咪唑，或增加成年后的溃疡性结肠炎风险

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入1995-2018年间出生的1520290名丹麦人，其中615794人在儿童/青少年时期使用过甲苯咪唑；② 分别有1555人及1499人确诊儿童IBD及成年IBD；③ 18岁以前的甲苯咪唑暴露与儿童IBD及成年IBD的风险均无显著关联；④ 5岁以前的甲苯咪唑暴露与成年IBD（而非儿童IBD）的风险增加相关（校正后HR=1.17）；⑤ 5岁以前的甲苯咪唑暴露与成年溃疡性结肠炎（而非克罗恩病）的风险增加相关。

Early life mebendazole exposure increases the risk of adult-onset ulcerative colitis: a population-based cohort study
08-12, doi: 10.14309/ajg.0000000000001933

【主编评语】American Journal of Gastroenterology上发表的一项队列研究结果，对超过150万名丹麦人的数据进行分析后发现，5岁以前使用驱虫药甲苯咪唑，与成年后的溃疡性结肠炎（而非克罗恩病）风险增加相关，而与儿童IBD风险无显著关联。（@aluba）

郑浩+杨云生等：炎症性肠病相关细菌可引起蜜蜂认知障碍

Frontiers in cellular and infection microbiology[IF:6.073]

① 探究口服炎症性肠病相关大肠杆菌LF82和非致病性菌株MG1655对蜜蜂的影响；② LF82显著降低蜜蜂寿命，并诱导类肠炎症状，如肠透性增加、回肠上皮绒毛缺失及肠腔体积增大；③ LF82引起蜜蜂肠道中代谢物的广泛变化，下调参与精氨酸合成、嘧啶和色氨酸代谢的代谢物，包括犬尿氨酸和褪黑素；④ LF82可损害蜜蜂的学习和记忆能力；⑤ MG1655和LF82引起蜜蜂大脑中不同的转录组变化，LF82上调包括NF-kB p100和caspase-1在内的炎症相关信号通路。

Inflammatory bowel disease-associated Escherichia coli strain LF82 in the damage of gut and cognition of honeybees
08-25, doi: 10.3389/fcimb.2022.983169

【主编评语】早在2020年6月，发表在Gut杂志上的一项纵向研究[Gut, 2021, 70(1): 85-91]表明，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的炎症性肠病（IBD）使患者认知障碍风险增加一倍以上。但其机制尚不清楚。鉴于越来越多的证据表明肠道菌群与大脑疾病有关，在肠道细菌病原体感染后观察动物认知的研究在某些情况下可以提供更为准确的参考。来自中国农业大学的郑浩和中国人民解放军总医院杨云生等人发表在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology上的一项研究探究了IBD相关大肠杆菌LF82对蜜蜂肠道代谢、脑转录组和认知的影响，一定程度上加深了对IBD相关细菌引起认知障碍的机制的理解。（@EADGBE）

3种与IBD患者的肠道炎症相关的粪便标志物

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 在3名严重克罗恩病（CD）患者、3名非活动性CD患者及3名对照中，鉴定出3种粪便蛋白质（糜蛋白酶C、凝溶胶蛋白及RhoGDI2）与肠道炎症显著相关；② 在包含57名CD患者、60名溃疡性结肠炎（UC）患者及31名对照的队列中验证了上述结果；③ 上述粪便标志物与IBD患者的肠道炎症严重程度（CD患者的SES-CD评分、UC患者的Mayo内镜评分）显著相关；④ 相比粪便钙卫蛋白，CD患者的凝溶胶蛋白及UC患者的RhoGDI2用于区分患者与对照有更高的敏感度及特异性。

Proteomic analysis identifies three reliable biomarkers of intestinal inflammation in the stools of patients with Inflammatory Bowel Disease
08-30, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac110

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究结果，基于蛋白质组学分析，鉴定出了3种与IBD患者的肠道炎症相关的粪便蛋白质：糜蛋白酶C、凝溶胶蛋白及RhoGDI2。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：九卿臣，苗钟化，Cathy，芥末，aluba，周梦情，7个小矮人和狼外婆

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